Browsing by Author "Варваренко, Сергій Миколайович"

Now showing 1 - 2 of 2

Амфіфільні флуоресцеїнвмісні кополіестери N-похідних глутамінової кислоти одержані за реакцією Стегліха
(Національний університет "Львівська політехніка", 2019) Яковів, Марія Василівна; Варваренко, Сергій Миколайович; Національний університет «Львівська політехніка»; Рябов, Сергій Володимирович; Аксіментьєва, Олена Ігорівна
Дисертаційна робота присвячена синтезу незворотньою поліконденсацією за реакцією Стегліха амфіфільних кополіестерів на основі N-похідних природних амінокислот, поліетердіолів і флуоресцеїну. Одержано та охарактеризовано нові амфіфільні кополіестери, які містять фрагменти хромофору в макроланцюгу і підтверджена їх будова. Вивчено закономірності перебігу реакції Стегліха при використанні флуоресцеїну, як мономеру для поліконденсації і визначено оптимальні умови її проведення. Встановлено, що отримані флуоресцеїнвмісні кополіестери проявляють поверхнево-активні властивості, утворюють у водних середовищах міцели, які здатні солюбілізувати ліпофільні сполуки. Показано, що в залежності від природи та співвідношення комономерів за реакцією Стегліха отримані флуоресцеїнвмісні кополіестери керованого складу та будови з заданими гідрофільно-ліпофільним балансом і параметрами їх розподілу між водною та ліпофільною фазами, що є важливим для створення та дослідження систем транспорту ліків. Досліджено агрегативну стійкість водних дисперсій, сорбцію частинками дисперсної фази бичачого сироваткового альбуміну та встановлено залежності цих параметрів від складу та структури кополіестерів. Вивчено закономірності гідролітичного деградування з відщепленням флуоресцеїну кополіестерів та їх комплексів з альбуміном при pH крові. Дослідження впливу амфіфільних флуресцеїнвмісних кополіестерів на живі клітини (спермії) дозволило отримати емпіричну залежність між їх гідрофільно-ліпофільним балансом і цитотоксичністю, яка дає можливість прогнозувати властивості кополіестерів. Встановлено, що із збільшенням молекулярної маси гідрофільного фрагмента PEG у складі кополіестеру збільшується концентрація, при якій цитотоксичності не спостерігається. При дослідженнях функціонального та структурного стану органів лабораторних тварин, виявлено тільки незначний токсичний вплив кополіестерів на організм, що свідчить про безпечність та можливість використання кополіестерів цього типу, як самостійних біохімічних маркерів, так і в складі наносистем транспорту ліків. Диссертационная работа посвящена синтезу амфифильных сополиэфиров на основе N-производных природных аминокислот, полиетердиолов и флуоресцеина необратимой поликонденсацией по реакции Стеглиха. Получены и охарактеризованы новые амфифильные сополиэфиры, содержащие фрагменты хромофора в макроцепи и подтверждено их строение. Изучены закономерности протекания реакции Стеглиха при использовании флуоресцеина, как мономера для поликонденсации и определены оптимальные условия ее проведения. Установлено, что полученные флуоресцеинсодержащие сополиэфиры обладают поверхностно-активными свойствами, образуют в водных средах мицеллы, которые способны солюбилизировать липофильные соединения. Показано, что в зависимости от природы и соотношения комономеров за реакцией Стеглиха полученные флуоресцеинсодержащие сополиэфиры управляемого строения с заданными гидрофильно-липофильным балансом и параметрами их распределения между водной и липофильным фазами, что является важным при создании и исследовании систем транспорта лекарств. Исследована агрегативная устойчивость водных дисперсий, сорбция частицами дисперсной фазы бычьего сывороточного альбумина и установлены зависимости этих параметров от состава и структуры сополиэфиров. Изучены закономерности гидролитического деградирование сополиэфиров с отщеплением флуоресцеина и их комплексов с альбумином при pH крови. Исследование влияния амфифильных флуоресцеинсодержащых сополиэфиров на живые клетки (сперматозоиды) позволило получить эмпирическую зависимость между их гидрофильно-липофильным балансом и цитотоксичностью, которая дает возможность предсказывать свойства сополиэфиров. Установлено, что с увеличением молекулярной массы гидрофильного фрагмента PEG в составе сополиэфира увеличивается концентрация, при которой цитотоксичности не наблюдается. При исследованиях функционального и структурного состояния органов лабораторных животных, обнаружены только незначительный токсическое воздействие сополиэфиров на организм, что свидетельствует о безопасности и возможность использования сополиэфиров этого типа, как самостоятельных биохимических маркеров, так и в составе наносистем транспорта лекарств. The dissertation is devoted to the irreversible polycondensation synthesis by the Steglich reaction of amphiphilic copolyester based on natural amino acids, polyether diols and fluorescein, and a comprehensive study of their structure, colloid chemical and biochemical properties as a perspective basis for the creation of polymer systems for the transport of drugs with visualization function. Based on detailed study of the structure of the co-polyesters based on 2-(dodecanoylamino) pentanedioic acid and fluorescein, were revealed the features of the Steglich reaction during co-polycondensation of fluorescein and the main factors influencing this process. It created the prerequisites for obtaining a biocompatible co-polyesters with more complex amphiphilic structure, in which fluorescein was used as one of the co-monomers and included into the structure of the macromolecule, as a fluorescent label, through the irreversible co-polycondensation by Steglich reaction. The structures were confirmed and were characterized a number of obtained amphiphilic co-polyester of N-derivatives of glutamic acid and polyether diols with chromophoric fluorescein groups in the macrochain. Using the methods of 1H NMR spectroscopy, high-performance SEC chromatography were studied the peculiarities of the structure of fluorescein-containing copolyesters, their molecular mass distribution and functionality, depending on the obtainingconditions and nature of co-monomers. Represented the results of research of colloid-chemical properties of new amphiphilic fluorescein-containing co-polyesters. It is shown that such amphiphilic co-polyesters reduce the surface tension and are capable to form self-stabilized dispersion of nanoparticles in aqueous solution. The results of the solubilization study of water-soluble compounds on the example of Sudan (III) and curcumin by particles of the dispersed phase of aqueous dispersions of amphiphilic fluorescein-containing copolyesters are given. It has been established that the amount of solubilization capacity of dispersions obtained from co-polyester depends on their composition and the nature of solubilizate. Performed an assessment of lipophilicity of new fluorescein-containing amphiphilic co-polyesters. As a result of the research, it was found that the synthesized co-polyesters is characterized by values of logP o/w in the range from -0.5 to 0.5, which testifies their affinity for both water and lipid phases, which is one of the important factors that determine promising of amphiphilic compounds in the creation and research of drug delivery systems. Presented the results of investigations of dependence of the aggregate stability of dispersions of fluorescein-containing co-polyesters in water and aqueous solutions of bovine serum albumin. Established that synthesized co-polyesters are capable to form complexes with albumin, which is accompanied with change of stabilization of particles of dispersed phase, depending on the composition of macromolecules. For the first time is established the connexion between the structure and composition of copolyesters with parameters that determine their level of non-toxicity. It has been found that fluorescein-containing co-polyesters containing polyether diols with more than 1000 Da molar mass contributes an increase of cell survival compared to control group. Evaluated the ability of amphiphilic co-polyesters to penetrate into living cells and the possibility to provide a control over this process, using the luminescence effect of fluorescein that liberate as a result of hydrolytic processes of the co-polyesters degradation in the cell. The study of the effects of fluorescein-containing co-polyester on the functional and structural status of the liver and kidneys of laboratory animals made it possible to conclude that they are safe for the organism and they are able to be used as independent biochemical markers, as well as in the drug nanosystems for marking them and studying their properties.
Амінофункційні поліестери природніх двоосновних амінокислот і поліетердіолів
(Національний університет "Львівська політехніка", 2014) Варваренко, Сергій Миколайович
У дисертації розроблена стратегія синтезу амфіфільних поліестерів та одержано новий клас амінофункційних кополіестерів, які можуть бути використані як полімерна основа систем транспорту ліків. Сформульовані та обґрунтовані вимоги до структури амінофункційних кополіестеретрів для медико-біологічних застосувань. Запропоновано метод та розвинуті теоретичні основи синтезу амінофункційних кополіестерів природніх α-амінокислот та поліетердіолів через оптимізацію реакції низькотемпературної естерифікації Стегліха в умовах поліестерифікації. Розглянуті особливості протікання реакції Стегліха в умовах бінарної та потрійної кополіконденсації та розвинуті уявлення про можливості регулювання фізико-хімічних властивостей нових кополіестерів через теоретично обгрунтовані зміни в їх будові. Розроблені теоретичні та практичні основи формування дисперсної фази нано- та мікрочастинок нових амінофункційних поліестерів в водному середовищі, досліджено їх морфологічні особливості в залежності від складу та будови макромолекул та обумовлені рекомендації по формуванню агрегативно стійких полімерних дисперсій з заданими властивостями. Встановлено, що дисперсна фаза містить частики з ліпофільним ядром в формі паралелепіпеда з розмірами 50÷200х450÷800 х800÷1200 нм, який оточений гідратованою оболонкою 1,7÷2,5 нм. Порівняльний аналіз даних DLS і SANS досліджень вказує на те, що частинки з формою паралелепіпеда на гістограмах DLS відповідають частинкам, яких є переважаюча кількість при значеннях концентрацій дисперсної фази між ККМ1 та ККМ2. Досліджені закономірності солюбілізації малорозчинних органічних речовин дисперсною фазою нових кополіестерів та встановлення закономірностей перерозподілу їх макромолекул в полярному (водному) та неполярному (октанол) середовищах, в залежності від будови макромолекул та структури полімерних міцел і показано можливості використання нових кополіестерів в системах транспорту лікарських речовин. Узагальнено рекомендації по оптимізації складу нових амінофункційних катіоноактивних кополіестерів для забезпечення відповідних фізико-хімічних властивостей при використанні їх в якості наночастинок полімерних носіїв – поліплексів, які забезпечують транспорт генного матеріалу в ядро клітини, а також можуть бути використані в генній інженерії. Розроблено практичні підходи використання амінофункційних кополіестерів, як наноконтейнерів у поліакриламідних гідрогелевих композитах прищеплених до полімерних волокон, з регульованими фізико-механічними властивостями для створення нових систем доставки пролонгованого вивільнення ліпофільних сполук. Диссертационная работа посвящена созданию теоретических основ синтеза аминофункциональных сложных полиэфиров на основе двухосновных α-аминокислот или их производных и полиэфирдиолов. Впервые для получения сложных полиэфиров предложено использовать реакцию этерификации Стеглиха. Предложен метод и развитые теоретические основы синтеза аминофункциональных сложных полиэфиров природных α-аминокислот и полиэфирдиолов через оптимизацию реакции низкотемпературной етерификации Стеглиха в условиях полиэстерификации. Рассмотрены особенности протекания реакции Стеглиха в условиях бинарной и тройной кополиконденсации и развитые представления о возможности регулирования физико-химических свойств новых сополиэфиров через теоретически обоснованные изменения в их строении. Проведены исследования, в ходе которых установлены оптимальные условия, выявлены побочные реакции, перегруппирования активированных карбоксильных групп в пассивные амидные группы и образование внутримолекулярных циклических фрагментов которые уменьшают селективность реакции образования сложного полиэфира. Разработаны теоретические и практические основы формирования дисперсной фазы нано - и микрочастиц новых поверхностно активных сложных сополиэфиров в водной среде, исследованы их морфологические особенности в зависимости от состава и строения макромолекул. Установлено, что наблюдаемые два перегиба на изотерме поверхностного натяжения соответствуют критической концентрации мицеллообразования и последующая самоорганизованная агрегация дисперсной фазы в области второго перегиба. Такой вывод подтвержден данными DLS – при низких концентрациях полимера наблюдается унимодальное распределение частиц за размером, а при концентрации выше концентрации второго перегиба – бимодальный. Результаты исследования частичек дисперсной фазы новых сополиэфиров методом SANS показали, что образующиеся мицеллы имеют форму липофильного параллелепипеда, окруженного гидратной оболочкой. Исследования солюбилизации показали что водные дисперсии новых полиэфиров способны солюбилизировать 0,5-3,0 г органических веществ на 1 грам полимера. Обобщенно рекомендации по оптимизации состава новых аминофункцииональных катионоактивних сополиефиров для обеспечения соответствующих физико-химических свойств при использовании их в качестве наночастиц полимерных носителей - полиплексов, которые обеспечивающих транспорт генного материала в ядро клетки и также могут быть использованы в генной инженерии. Разработаны практические подходы использования аминофункциональных сополиэфиров, как наноконтейнеров в полиакриламидных гидрогелевых композитах привитых к полимерных волокон. The strategy of amphiphilic polyester synthesis has been developed and new type of aminofunctional copolyesters to use as polymer matrix for drug delivery systems was obtained. The requirements to aminofunctional copolyesterether structure for biomedical applications are stated and substantiated. The new method was suggested and theoretical grounds of synthesis of aminofunctional copolyesters based on natural α-amino acids and polyetherdiols due to optimization of low-temperature Steglich esterification in the polyestrerification conditions were developed. The peculiarities of Steglich reaction in the case of binary and triple copolycondensation were studied and possibility to control physical and chemical properties of novel copolyesterethers via theoretically substantiated structural change was established. The theoretical and practical grounds of formation of micro- and nanosized dispersed phase based on the novel aminofunctional polyesters in water medium were developed. Also particle morphology depending on the macromolecule composition and structure was studied. Thus recommendations for formation of aggregatively stable polymer dispersions with specified properties were stated. The regular occurrences of low-soluble organic compounds solubilization by copolyester dispersed phase and redistribution of macromolecules in polar (water) and non-polar (octanol) media were studied. The practical approaches of aminofunctional copolyester application as lipophilic organic compounds carries in water medium and hydrogel matrices for novel drug delivery systems were developed. In addition application of polymer carrier nanoparticles for polyplex formation used for transport of gene material in the cell was studied.