Синтез та властивості алкілових, карбо- та гетероциклічних естерів тіосульфокислот - Монька, Наталія Ярославівна (Національний університет "Львівська політехніка", 2016)
Дисертаційна робота присвячена пошуку шляхів синтезу та розробці препаративних методик одержання нових практично корисних естерів тіосульфокислот похідних 4-фталімідометилбензен-, 4 -{[(метоксикарбоніл)аміно]метил}-бензен-, 4-амі-нометилбензен-, 2-(карбамоїламіно)-1Н-бензімідазол-6-ілтіосульфокислот алкілуванням солей тіосульфокислот, а також синтезу гетероциклічних та карбоциклічних тіосульфоестерів нуклеофільним заміщенням атомів галогенів галогеновмісних похідних хіназоліну, заміщених хінолінів, бензо- та нафтохінонів солями тіосульфокислот. Опрацьовано шляхи одержання естерів тіосульфокислот з піримідиновим фрагментом на основі 5-(бромометил)-2-метилпіримідин-4-аміну та 2-аміно-6-метилпіримідин-4-олу та отримано піримідинові тіосульфоестери алкілуванням солей тіосульфокислот 5-бромометил-2-метилпіримідин-4-аміном та взаємодією 4,6-диметил-2-сульфенаміду піримідину з сульфіновими кислотами. Досліджено модифікацію алкілових естерів 4-амінобензентіосульфокислоти бензохіноновим фрагментом шляхом їх приєднання до бензохінону та з допомогою біотрансформації поєднанням 2,5-дигідрокси-N-(2-гідроксиетил)-бензаміду і тіосульфоестерів під впливом лаккази з Myceliophathora thermophile. Серед синтезованих сполук виявлено ефективні антимікробні субстанції, а також речовини з антитромботичною та антивірусною активностями. Вивчено цитотоксичность і вплив на тирозинові протеїнкінази деяких отриманих тіосульфонатів. На основі даних віртуального біологічного скринінгу з допомогою комп’ютерної системи PASS та молекулярного докінгу синтезованих сполук виявлено перспективні напрямки їх експериментальних біологічних досліджень. Диссертация посвящена поиску путей синтеза и разработке препаративных методик получения новых практически полезных эфиров тиосульфокислот производных 4-фталимидометилбензен-, 4 - {[(метоксикарбонил)амино]метил}-бензен-, 4-аминометилбензен-, 2-(карбамоиламино)-1Н-бензимидазол-6-илтиосульфокислот алки-лированием солей тиосульфокислот, а также синтезу гетероциклических и карбоцикли-ческих тиосульфоэфиров нуклеофильным замещением атомов галогенов галогенсодер-жащих производных хиназолина, замещенных хинолонам, бензо- и нафтохинонов. Исследовано пути получения эфиров тиосульфокислот с пиримидиновых фрагментом на основе 5- (бромометил)-2-метилпиримидин-4-амина и 2-амино-6-метил-пиримидин-4-ола. Показано, что получение тиосульфоэфиров хлорсульфированием базовых структур с последующим получением соответствующих солей тиосульфокислот и с их использованием, тиосульфоэфиров оказалось не пригодным для избранных пиримидинов. Впервые получено пиримидиновые тиосульфоэфиры со стороны тиольной серы алкилированием солей тиосульфокислот 5-бромометил-2-метилпиримидин- 4-амином и взаимодействием 4,6-диметил-2-сульфенамида пиримидина с сульфиновыми кислотами. Исследовано взаимодействие 4,6-диметил-2-пиримидиновых эфиров тиосульфокислот с нуклеофильными реагентами. Изученое взаимодействие эфиров тиосульфокислот, производных пиридина, с различными аминами может быть предложено как новый метод получения сульфенамидов пиримидина, которые не могут быть получены известным путем (с аминов и сульфенилхлоридов пиримидина) из-за неустойчивости и невозможность получения сульфенилхлоридов пиримидина. Впервые получен 2-(карбамоиламино)-1Н-бензимидазол-6-илсульфохлорид и синтезированы на его основе соли щелочных металлов 2-(карбамоиламино)-1Н-бензимидазол-6-илтиосульфокислоты. Выделена неизвестная ранее 2-(карбамоиламино)-1Н-бензимидазол-6-илтиосульфокислота, стабильная в кислой среде при умеренном нагреве. Впервые получено гетероциклические эфиры -(карбамоиламино)-1Н-бензимидазол-6-илтиосульфокислоты. Исследовано модификацию алкиловых эфиров 4-аминобензентиосульфокислоты бензохиноновым фрагментом путем их присоединения к бензохинону и получены продукты моно- и диприсоединения. С помощью биотрансформации сочетанием 2,5 дигидрокси-N- (2-гидроксиэтил) -бензамиду и тиосульфоэфиров под влиянием лакказы с Myceliophathora thermophile получены тиосульфоэфиры с бензохиноновым фрагментом. На основе проведенных экспериментальных исследований биологической активности синтезированных тиосульфоэфиров обнаружены соединения с бактерицидным действием к бактериям Klebsiella pneumonie и Alcaligenes faecalis ― возбудителям легочных заболеваний и к грам-негативной бактерии Pseudomonas aeruginosa, которая способна вызвать нозокомиальные инфекции, лечение которых усложняется резистентностью к антибиотикам. По результатам исследований атитромботической активности ряда полученых тиосульфоэфиров обнаружено соединения с высоким антиагрегационным действием. Осуществлены исследования анвирусуной активности синтезированых соединений к вирусам везикулярного стоматита (VSV) и человеческого герпеса первого и второго типа (HVV-1, 2) и отобраны соединения перспективные для их дальнейших биологических исследований. Исследовано влияния на тирозинпротеинкиназы 13-ти синтезированных тиосульфоэфиров. Пять соединений имеют свойство ингибировать активность мембранных ТПКаз. Изучена цитотоксичность ряда синтезированных тиосульфоэфиров и показано, что введение пиримидинового цикла в метиловый фрагмент эфира 4-аминобензентиосульфокислоты ведет к значительному снижению токсичности. На основе данных виртуального биологического скрининга с помощью компью-терной системы PASS и молекулярного докинга синтезированных соединений выявлены перспективные направления их экспериментальных биологических исследований. The thesis is devoted for searching ways of synthesis and development of preparative methods of obtaining new practically useful thiosulfoacid esters of 4-phthalimidomethylbenzene-, 4-{[(methoxycarbonyl)amino]methyl}-benzene-, 4-aminomethylbenzene-, 2-(carbamoylamino)-1H-benzimidazole-6-ilthiosulfoacid derivatives by alkylation of thiosulfoacid salts and also synthesis of heterocyclic and carbocyclic thiosulfoesters by nucleophilic substitution of halogen atoms of halogencontaining derivatives of quinazoline, substituted quinolines, benzo- and naphthoquinones by thiosulfoacid salts. Ways of obtaining of thiosulfoacid esters with pyrimidine moiety from 5-(bromomethyl)-2-methylpyrimidine-4-amine and 2-amino-4-methyl-6-hydroxopyrimidine were processed and pyrimidine thiosulfoesters were obtained by alkylation of thiosulfoacid salts using 5-bromomethyl-2-methylpyrimidine- 4-amine and by reacting of 4,6-dimethyl-2-pyrimidine sulfenamide with sulfinic acids. Modification of alkyl esters of 4-aminobenzenethiosulfoacid was studied using benzoquinoid fragment by addition to benzoquinone and using a biotransformation by combination of 2,5-dihydroxy-N- (2-hydroxyethyl)-benzamide and thiosulfoesters under the influence of laccase Myceliophathora thermophile. Among the synthesized compounds there were found effective antimicrobial substances, and also substances with antithrombotic and antiviral activities. Cytotoxicity and the effect on tyrosine kinase of some received thiosulfoesters were studied. Based on virtual biological screening data using computer system PASS and molecular docking of synthesized compounds were identified promising areas of experimental biological research.
Синтез и свойства алкилових, карбо- и гетероциклических эфиров тиосульфокислот
Synthesis and properties of alkyl, carboxylic esters and heterocyclic thiosulfoacids
Keywords: сульфохлорид; солі тіосульфокислот; тіосульфоестери; хінолін; хіназолін; бензохінон; нафтохінон; піримідин; бензилфталімід; хлорсульфування; алкілювання; нуклеофільне заміщення; сульфохлорид; соли тиосульфокислот; тиосульфоэфиры; хинолин; хиназолин; бензохиноны; нафтохинон; пиримидин; бензилфталимид; хлорсульфирование; алкилирование; нуклеофильное замещение; sulfochloride; salts of thiosulfoacids; thiosulfoesters; quinoline; quinazoline; benzoquinone; naphthoquinone; pyrimidine; benzylphthalimide; chlorsulfonation; alkylation; nucleophilic substitution