Електрофільна гетероциклізація 2-алкеніл(алкініл) тіо(селено)хінолін-3-карбальдегідів - Філак, Ігор Олегович (ДВНЗ «Ужгородський національний університет», 2019)
Дисертаційна робота присвячена з’ясуванню закономірностей реакцій електрофільної гетероциклізації алкеніл(алкініл)-функціоналізованих 2-тіоксо(селено)хінолін-3-карбальдегідів під дією галогенів та халькогентетрагалогенідів. Метою дисертаційного дослідження є розробка зручних методів конструювання азоло(азино)анельованих хінолінів та дослідження їхніх біологічних властивостей. Встановлені закономірності анелювання додаткового нітрогеновмісного гетроциклу до остова хіноліну в реакції електрофільної гетероциклізації під дією галогенів, в залежності від наявності і природи замісника в алільному фрагменті алкенільних похідних хінолін-3-карбальдегіду. Виявлено, що при галоциклізації термінально незаміщених алкенілтіохінолінів з високими виходами утворюються тригалогеніди тіазолохінолінів. Введення двох метильних замісників до алілу не впливає на регіонапрямленість процесу циклізації. Натомість, у випадку фенільного замісника в алілі змінюється напрямок циклізації і утворюються тіазинохіноліній тригалогеніди. Запропоновано імовірні механізми перебігу реакцій циклізації термінальних та інтернальних алільних тіоетерів хінолін-3-карбальдегіду. Показано, що природа халькогену в положенні 2 хіноліну мало впливає на регіонаправленість процесу електрофільної циклізації. Знайдено, що галогеноциклізація пропаргільних тіо- та селеноетерів хінолін-3-карбальдегідів відбувається регіо- та стереоселективно з утворенням одного конфігураційного ізомеру. З метою пошуку нових потенційно біологічно активних сполук з хіноліновим циклом була досліджена взаємодія тіо- та селеноетерів хіноліну з тетрагалогенідами селену і телуру, які генерували in situ із діоксиду халькогену та галогеноводневої кислоти. У цьому випадку регіохімія процесу електрофільної циклізації залежить не тільки від виду алкенільного замісника, а також і від природи халькогену електрофільного реагента. Алільний тіоетер при дії тетраброміду селену циклізується з анелюванням тіаселеназинового кільця, що доведено спектрально та хімічними перетвореннями. Регіоселективність процесу селенобромування цинамільного тіоетеру хінолін-3-карбальдегіду зменшується, що приводить до утворення суміші ізомерів селеновмісних гетероциклів з екзо- та ендоциклічним селеном. Введення двох метильних замісників до алільного фрагменту селеноетеру хіноліну підвищує селективність селенобромування з формуванням селеназолохіноліній броміду. Процес телуроіндукованої електрофільної циклізації алільних, металільних та пропаргільних тіо(селено)етерів є регіоселективним і приводить до утворення біологічно активних телуровмісних тіазоло(селеназоло)хіноілінів. Виявлена їх висока активність по відношенню до клінічних ізолятів Klebsiella pneumonia, Esсherichia coli, Salmonella enteritidis, у тому числі з множинною антибіотикорезистентністю, а також колекційного тест-штаму Esсherichia coli ATCC 25922. Диссертационная работа посвящена выяснению закономерностей реакций электрофильной гетероциклизации алкенил(алкинил)- функционализированных 2-тиоксо(селено)хинолин-3-карбальдегидов под действием галогенов и халькогентетрагалогенидов. Целью диссертационного исследования является разработка методов конструирования азоло(азино)аннелированных хинолинов и исследование их биологических свойств. Установлены закономерности аннелирования азотсодержащего гетероцикла к каркасу хинолина в реакции электрофильной гетероциклизации под действием галогенов, в зависимости от наличия и природы заместителя в аллильном фрагменте алкенильных производных хинолин-3-карбальдегида. Найдено, что при галоциклизации терминально незамещенных алкенилтиохинолинов с высокими выходами образуются тригалогениды тиазолохинолинов. Введение двух метильных заместителей в аллильный фрагмент не влияет на регионаправленность процесса циклизации. В то же время, в случае фенильного заместителя в аллиле изменяется направление циклизации и получены тиазинохинолиний тригалогениды. Предложены возможные механизмы реакций циклизации терминальных и интернальных аллильных тиоэфиров хинолин-3-карбальдегида. Доказано минимальное влияние природы халькогена в положении 2 хинолина на регионаправленность процесса электрофильной циклизации. Найдено, что галогенциклизация пропаргильных тио- и селеноэфиров хинолин-3-карбальдегидов происходит регио- и стереоселективно по предложенному механизму с образованием одного конфигурационного изомера. С целью поиска новых биологически активных соединений, содержащих хинолиновый цикл, было исследовано взаимодействие тио- и селеноэфиров хинолина с тетрагалогенидами селена и теллура, которые использовались в реакции in situ из диоксида халькогена и галогеноводородной кислоты. В этом случае региохимия процесса электрофильной циклизации зависит не только от вида алкенильного заместителя, а также и от природы халькогена электрофильного реагента. Аллильный тиоэфир исследуемого хинолина при действии тетрабромида селена циклизуется с аннелированием тиаселеназинового кольца, что доказано спектрально и химическими превращениями. Региоселективность процесса селенобромирования циннамильного тиоэфира хинолин-3-карбальдегида уменшается, что приводит к образованию смеси изомеров селеносодержащих гетероциклов с экзо- и эндоциклическим селеном. Введение двух метильных заместителей в аллильный фрагмент селеноэфира хинолина повышает селективность селенобромирования с образованием селеназолохинолиний бромида. Процесс теллуриндуцированной электрофильной циклизации аллильных, металлильных и пропаргильных тио(селено)эфиров региоселективен, что приводит к образованию биологически активных теллурсодержащих тиазоло(селеназоло)хинолинов. Обнаружена их высокая активность по отношению к клиническим изолятам Klebsiella pneumonia, Esсherichia coli, Salmonella enteritidis, в том числе с множественной антибиотикорезистентностью, а также коллекционного тест-штама Esсherichia coli ATCC 25922. The dissertation is devoted to the elucidation of the regularities of the reactions of electrophilic heterocyclization of alkenyl(alkynyl)-functionalized 2-thioxo(selenoxo)-quinoline-3-carbaldehydes under the action of halogens and chalcogen tetrahalides. The main aim of the dissertation is the development of convenient methods for the construction of azolo(azino) annelated quinolines and investigation of their biological properties. We have established the regularities of the annelation of an additional nitrogen-containing heterocycle to the quinoline backbone through the reaction of electrophilic heterocyclization under the action of halogens, depending on the nature of the substituent in the allylic fragment of the alkenyl derivatives of quinoline-3-carbaldehyde. It is revealed that during the halocyclization of terminally unsubstituted alkenylthioquinolines, the trihalides of thiazoloquinolines are formed with high yields. The introduction of the two methyl substituents in the allyl fragment does not affect the regioselectivity of the cyclization process. At the same time, in the case of the phenyl substituent in the allyl fragment, the direction of the cyclization changes and the thiazinoquinolinium trihalides are formed. Possible mechanisms of the cyclization reaction routes of the terminal and non-terminal allyl thioethers of quinoline-3-carbaldehyde are proposed. It was proved the minimal influence of the chalcogen’s nature in position 2 of the quinoline on the regioselectivity of the process of electrophilic cyclization. It was found that halogenation of propargyl-thio- and seleno-ethers of quinoline-3-carbaldehyde proceeds regio- and stereoselectively by the proposed mechanism with the formation of a single configurational isomer. In order to develop approach to new potentially biologically active compounds with the quinoline cycle, we have investigated the interaction of quinoline thio- and seleno-ethers with selenium and tellurium tetrahalides, which were generated in situ by the reaction of chalcogen dioxide with hydrochloric acid. In this case, the regiochemistry of the electrophilic cyclization process depends not only on the type of alkenyl substituent but also on the nature of the chalcogen of the electrophilic reagent. The allyl thioether of the studied quinoline under the action of selenium tetrabromide cyclizes with the annelation of the thiaselenazine ring, which is proved spectrally and by chemical transformations. Selenobromination of quinoline-3-carbaldehyde cinnamyl thioether is non-regioselective and leads to the formation of a mixture of isomers of selenium-containing heterocycles with exo- and endocyclic selenium. The introduction of the two methyl substituents to the allylic fragment of the quinoline seleno-ether increases the selectivity of selenobromination leading to the formation of selenazoloquinolinium bromide. The process of tellurium-induced electrophilic cyclization of allyl, methallyl and propargyl thio-(seleno)-ethers is regioselective, which leads to the formation of biologically active tellurium-containing thiazolo(selenazolo) quinolines. It was revealed their high activity against clinical isolates of Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, Salmonella enteritidis, including multiple antibiotic resistance, as well as the high activity against the collection test-strain Escherichia coli ATCC 25922, was found.
Электрофильная гетероциклизация 2-алкенил(алкинил) тио(селено)хинолин-3-карбальдегидов
Electrophilic heterocyclization of 2-alkenyl(alkynyl) thio(seleno) quinoline-3-carbaldehydes
Keywords: хінолін-3-карбальдегід; електрофільна гетероциклізація; тетрабромід селену; тетрагалогеніди телуру; регіоселективність; стереоселективність; тіазолохінолін; селеназолохінолін; антимікробна активність; хинолин-3-карбальдегид; электрофильная гетероциклизация; тетрабромид селена; тетрагалогениды теллура; региоселективность; стереоселективность; тиазолохинолин; селеназолохинолин; антимикробная активность; quinoline-3-carbaldehyde; electrophilic heterocyclization; selenium tetrabromide; tellurium tetrahalides; regioselectivity; stereoselectivity; thiazoloquinoline; selenazoloquinoline; antimicrobial activity; 547.831.8+ 547.789.6+ 547.789.8