Проєкт технології виробництва бензімідазольного S-естеру 4- фталімідометилбензентіосульфокислоти - Кукуріка, Василь Васильович; Kukurika, Vasyl Vasylovych (Національний університет "Львівська політехніка", 2024)
Кукуріка В.В., Монька Н.Я. (керівник). «Проєкт технології виробництва бензімідазольного S-естеру 4-фталімідометилбензентіосульфокислоти». Магістерська робота. Національний університет «Львівська політехніка», Львів, 2024. Одним із напрямків пошуку ефективних біологічно активних сполук для створення нових cубстанцій лікарських, ветеринарних засобів і пестицидів є аналоговий синтез з врахуванням фармакологічних властивостей вже відомих активних речовин. Найчастіше синтезують структури, близькі до вже відомих речовин з певними корисними властивостями. Важливим є те, що S-естери тіосульфокислот є структурними аналогами сполук природного походження, а саме: фітонцидів часнику (Allium sativum L.) [1], цибулі (Allium cepa L.) [2], різних видів капусти, особливо цвітної [3], глибоководного морського їжака Echinocardium cordatum [4]. Різноманітність біологічної активності та висока реакційна здатність тіосульфонатів до нуклеофільних реагентів свідчить про високий потенціал цього класу сполук. З огляду на це, перспективними є S-естери 4-ациламіно-метилбензентіосульфокислот, які насамперед цікаві як найближчі аналоги S-естерів 4-ациламінобензентіосульфокислот – сполук з вираженою протимікробною активністю [5,6]. Крім того, відомо, що антибактеріальний препарат широкого спектра дії – Мафенід, діючою субстанцією якого є 4-амінометилбензенсульфамід, на відміну від відомих сульфаніламідних препаратів ефективний і по відношенню до анаеробних бактерій і збудників газової гангрени. Зокрема, мафенід ацетат застосовують при лікуванні інфікованих опіків, гнійних ран, пролежнів, трофічних язв [7]. Ацилювання аміногрупи інколи приводить до повної втрати біологічної активності субстанцій. Проте в деяких випадках, як, наприклад, у фталазолу, власне ацилювання аміногрупи забезпечує стабільність субстанції при доставці її до місця призначення. Онлайн-сервіс SuperPred є потужним інструментом для початкового аналізу біологічної активності молекул. Він допомагає визначити потенційні мішені та показання для подальших досліджень та експериментів, що створює основу для розробки нових лікарських засобів. Об’єкт дослідження: бензімідазольний S-естер 4-фталімідометилбензентіосульфокислоти Область досліджень: фармація, промислова фармація. Мета: розробити проєкт технології виробництва бензімідазольного S-естеру 4-фталімідометилбензентіосульфокислоти Проведений віртуальний скринінг дозволив виокремити сполуку-лідера для проведення подальших, вже ціленаправлених експериментальних досліджень з пошуку ефективної лікарської субстанції для лікування раку підшлункової залози, а також фактор, що інгібує міграцію макрофагів (автоімунний діабет, аутоімунне захворювання), рецептор аденозину А1 (гостра та хронічна серцева недостатність, фібриляція передсердь, когнітивні порушення), катіонний канал перехідного рецепторного потенціалу підродини A (діабетична нейропатія, подразнення горла), дигідрооротатдегідрогеназа (коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19), вірусна інфекція гепатиту В, гіперліпідемія, запальні захворювання кишечника, розсіяний склероз) [7]. Такі результати підкреслюють досить широкий терапевтичний потенціал досліджуваних сполук. Враховуючи викладене вище метою даного дипломного проєкту є розробка технології виробництва бензімідазольного S-естеру 4-фталімідометилбензентіосульфокислоти з урахуванням принципів ефективності, економічності та екологічної безпеки. У рамках роботи буде виконано аналіз методів синтезу тіосульфоестерів та розроблено технологічну схему процесу одержання бензімідазольного S-естеру 4-фталімідометилбензентіосульфокислоти. Проєкт спрямований на створення науково-обґрунтованої основи для впровадження нових лікарських субстанцій у промислове виробництво та забезпечення сучасних фармацевтичних потреб. Зокрема, розроблений проєкт технології виробництва бензімідазольного S-естеру 4-фталімідометил-бензентіосульфокислоти може лягти в основу виробничого регламенту і є актуальними для сучасної фармації, оскільки відкриває нові можливості для розробки ефективних і доступних лікарських засобів, що відповідають міжнародним стандартам якості.

Kukurika V.V., Monka N.Y. (supervisor). “Project of technology for the production of benzimidazole S-ester of 4-pthalimidomethylbenzene sulfonic acid”. Master's thesis. Lviv Polytechnic National University, Lviv, 2024. One of the directions of searching for effective biologically active compounds for the creation of new formulations of medicines, veterinary drugs and pesticides is analog synthesis taking into account the pharmacological properties of already known active substances. Most often, structures close to already known substances with certain useful properties are synthesized. It is important to note that S-esters of thiosulfonic acids are structural analogues of naturally occurring compounds, namely, phytoncides of garlic (Allium sativum L.) [1], onion (Allium cepa L.) [2], various types of cabbage, especially cauliflower [3], and the deep-sea sea urchin Echinocardium cordatum [4]. The diversity of biological activity and high reactivity of thiosulfonates to nucleophilic reagents indicate the high potential of this class of compounds. In view of this, S-esters of 4-acylamino-methylbenzene sulfonic acids are promising, which are primarily interesting as the closest analogues of S-esters of 4-acylaminobenzene sulfonic acids, compounds with pronounced antimicrobial activity [5,6]. In addition, it is known that the broad-spectrum antibacterial drug Mafenid, the active ingredient of which is 4-aminomethylbenzene sulfamide, unlike the known sulfonamide drugs, is also effective against anaerobic bacteria and pathogens of gas gangrene. In particular, mafenide acetate is used in the treatment of infected burns, purulent wounds, pressure ulcers, and trophic ulcers. Acylation of the amino group sometimes leads to a complete loss of biological activity of substances. However, in some cases, such as in phthalazole, the actual acylation of the amino group ensures the stability of the substance when it is delivered to its destination . The SuperPred online service is a powerful tool for the initial analysis of the biological activity of molecules. It helps to identify potential targets and indications for further research and experimentation, which creates the basis for the development of new medicines. Object of research: benzimidazole S-ester of 4-pthalimidomethylbenzene sulfonic acid Research area: pharmacy, industrial pharmacy. Objective: to develop a project for the production of benzimidazole S-ester of 4-pthalimidomethylbenzene sulfonic acid The virtual screening made it possible to identify the leading compound for further, already targeted experimental studies to find an effective drug substance for the treatment of pancreatic cancer, as well as a factor that inhibits macrophage migration (autoimmune diabetes, autoimmune disease), adenosine A1 receptor (acute and chronic heart failure, atrial fibrillation, cognitive impairment), cation channel of the transient receptor potential subfamily A (diabetic neuropathy, throat irritation), dihydroorotate dehydrogenase (coronavirus disease 2019 (COVID-19), hepatitis B virus infection, hyperlipidemia, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis) [7]. These results emphasize the wide therapeutic potential of the compounds under study. Given the above, the purpose of this thesis project is to develop a technology for the production of benzimidazole S-ester of 4-fthalimidomethylbenzene sulfonic acid, taking into account the principles of efficiency, economy, and environmental safety. The work will include an analysis of thiosulfoester synthesis methods and the development of a process flow chart for the benzimidazole S-ester of 4-fthalimidomethylbenzentiosulfonic acid. The project is aimed at creating a science-based basis for the introduction of new medicinal substances into industrial production and meeting modern pharmaceutical needs. In particular, the developed project of production technology of benzimidazole S-ester of 4-pthalimidomethyl-benzentiosulfonic acid can form the basis of production regulations and is relevant for modern pharmacy, as it opens up new opportunities for the development of effective and affordable medicines that meet international quality standards. Key words: synthesis, biological activity, thiosulfonic acid esters. 1. 1. M. J. Peinado , R. Ruiz , A. Echavarri, and L. A. Rubio. (2012). Garlic derivative propyl propane thiosulfonate is effective against broiler enteropathogens in vivo. Poultry Science. Vol. 91.- Р. 2148–21572. 2. E. Block, M. Thiruvazhi, P. Toscano [et al.] (1996). Allium chemistry, structure, synthesis, natural occurrence in onion (allium, сера), and reactions of 2,3-dimethyl-5,6-dithiabicyclo[2.1.1]hexene S-oxidens. J. Am. Chem. Soc. Vol. 118. – P. 2790-2798. 3. Y. Nakamura. T. Matsuo. K. Shimoi. Y. Nakamura. and I. Tomita. Y. Nakamura.(2003). S-methyl methanethiosulfonate, a new antimutagenic compound isolated from Brassica oleracea L. var. Botrytis. BioI. Pharm. Bull. Vol. 16. –Р. 207- 209 4. Takada Noboru, Watanabe Nasami, SuenagaKijotake [et al.] (2001). Isolation and structures of hedathiosulfoniscasids A end B, novel thiosulfonic acids from the deep-sea urchin Echinocardiumcordatum. Tetrahedron lett. – 2001. – Vol. 42. – P. 6557-6560. 5. V. Lubenets, S. Vasylyuk, D. Baranovych, O. Komarovska-Porokhnyavec, K. Rayevska, O. Zaichenko, V. Novikov (2007). The plant protection remedies of thiosulfonate type. Chemicals in Agriculture and Environment. V. 8. – P. 163–167. 6. Nawrot Urzula, Zaczynska Ewa, Czarny Anna, Lubenets Vira, Karpenko Elena. (2012). Aktywnosc przeciwgrzybicza syntetycznych pochodnych allicyny – kontynuacia badan. Mikologia Lekarska. Nr.4 (19), P. 143–146. 7. Shiyan A.V., Kukurika V.V., Monka N.Ya. (2024). Search for effective biologically active substances among heterocyclic esters of thiosulfonic acids using in silico methods. Appropriate solutions for gaps in pharmacy: in accordance with European priorities: collection of scientific papers of the International Student Scientific and Practical Conference. Lviv. November 14-15, 2024. - Lviv: Lviv Polytechnic Publishing House.
Project of production technology of 4- phthalimidomethylbenzenethiosulfonic acid benzimidazole S-ester
Keywords: 8.226.00.01; синтез; біологічна активність; естери тіосульфокислот. 1. M. J. Peinado; R. Ruiz; A. Echavarri; and L. A. Rubio. (2012). Garlic derivative propyl propane thiosulfonate is effective against broiler enteropathogens in vivo. Poultry Science. Vol. 91.- Р. 2148–21572. 2. E. Block; M. Thiruvazhi; P. Toscano [et al.] (1996). Allium chemistry; structure; synthesis; natural occurrence in onion (allium; сера); and reactions of 2; 3-dimethyl-5; 6-dithiabicyclo[2.1.1]hexene S-oxidens. J. Am. Chem. Soc. Vol. 118. – P. 2790-2798. 3. Y. Nakamura. T. Matsuo. K. Shimoi. Y. Nakamura. and I. Tomita. Y. Nakamura.(1993). S-methyl methanethiosulfonate; a new antimutagenic compound isolated from Brassica oleracea L. var. Botrytis. BioI. Pharm. Bull. Vol. 16. –Р. 207- 209 4. Takada Noboru; Watanabe Nasami; SuenagaKijotake [et al.] (2001). Isolation and structures of hedathiosulfoniscasids A end B; novel thiosulfonic acids from the deep-sea urchin Echinocardiumcordatum. Tetrahedron lett. – 2001. – Vol. 42. – P. 6557-6560. 5. V. Lubenets; S. Vasylyuk; D. Baranovych; O. Komarovska-Porokhnyavec; K. Rayevska; O. Zaichenko; V. Novikov (2007). The plant protection remedies of thiosulfonate type. Chemicals in Agriculture and Environment. V. 8. – P. 163–167. 6. Nawrot Urzula; Zaczynska Ewa; Czarny Anna; Lubenets Vira; Karpenko Elena. (2012). Aktywnosc przeciwgrzybicza syntetycznych pochodnych allicyny – kontynuacia badan. Mikologia Lekarska. Nr.4 (19); P. 143–146. 7. Шиян А. В.; Кукуріка В. В.; Монька Н. Я. (2024). Пошук ефективних біологічно активних субстанцій серед гетероциклічних естерів тіосульфокислот з використанням методів in silico .Належні рішення для прогалин у фармації: відповідно до європейських пріоритетів: збірник наукових праць Міжнародної студентської науково-практичної конференції. м. Львів. 14-15 листопада 2024 р.. – Львів: Видавництво Львівської політехніки