Синтез, структура та біологічна активність сульфо- та амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону - Комаровська-Порохнявець, Олена Зорянівна (Національний університет "Львівська політехніка", 2008)
Дисертаційна робота присвячена встановленню синтетичних шляхів одержання амінокислотних, сульфоамінокислотних і тіосульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону, а також визначенню закономірностей залежності біологічної активності (протиішемічної, антигіпоксичної, гострої токсичності, антимікробної, рістрегулюючої) від будови досліджуваних сполук на основі експериментального і комп’ютерного скринінгу. Розроблені методики одержання 2-N-R-аміно-3-хлор-1,4-нафтохінонів на основі реакції нуклеофільного заміщення атома хлору в 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні, і встановлено, що у випадку аміноарилсульфонатів взаємодія відбувається за бімолекулярним SN2 механізмом заміщення як одного, так і двох атомів хлору. Вивчено будову і виконано квантово-хімічні розрахунки деяких амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону. Запропоновані шляхи можливого практичного використання синтезованих біологічно активних сполук. Диссертационная работа посвящена исследованию синтетических путей получения аминокислотных, сульфоаминокислотных и тиосульфокислотных производных 1,4-нафтохинона, а также установлению закономерностей зависимости биологической активности от строения соединений на основе экспериментального и компьютерного скрининга. Разработаны препаративные методики синтеза амино- и сульфокислотных производных 1,4-нафтохинона на основе реакции 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона и различных аминокислот, натриевых солей фенил- и нафтиламиносульфокислот и R-сульфонилтиокислот. На основе экспериментальных данных показано, что получение 2-N-R-амино-3-хлор-1,4-нафтохинонов осуществлено реакцией нуклеофильного замещения атома хлора в 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноне, а в случае аминоарилсульфонатов, взаимодействие происходит в соответствии с бимолекулярным SN2 механизмом замещения одного или двух атомов хлора. Проведены квантово-химические расчеты по программе HyperChem 7 и компьютерный скрининг прогнозирования биологической активности по программе PASS. С целью придания большей водорастворимости аминокислотным производным 1,4-нафтохинона синтезированы их калиевые соли. При исследовании физиологического действия на теплокровных животных, установлено, что введение в нафтохиноновую молекулу аминокислотного фрагмента приводит к образованию малотоксических продуктов с противогипоксической и противоишемической активностью. Калиевая соль N-(1,4-диоксо-3-хлор-1,4-нафтогидронафт-2-ил)аланина обладает эффективными противогипоксическими и противоишемическими показателями, которые превышают действие известных лекарственных препаратов (пирацетам, кавинтон). Введение в нафтохиноновый фрагмент аминоарилсульфонатного остатка приводит к получению высокотоксических продуктов, что соответствует компьютерному скринингу по программе PASS. В результате микробиологических исследований синтезированных веществ установлено, что высокой бактерицидной активностью обладают калиевая соль (1,4-диоксо-3-хлор-1,4-дигидронафт-2-ил)аланина и эфиры 4-аминобензен-, 8-хинолинтиосульфокислоты, высокие показатели фунгицидной активности показали калиевые соли 2-N-валино-, 2-N-гистидино- и 2-N-метионино-3-хлор-1,4-нафтохинона. Введение 2-N-аспарагино-3-хлор-1,4-нафтохинона в структуру водорастворимого полимера (ВА-ВЕП-МА-Cu2+)-N-ВП-ВЕП-БАК-ДМАЕМ существенно повышает бактерицидные свойства полимерного комплекса. Исследована биостойкость полимерных материалов, синтезированных на основе промышленных винильных мономеров и полимеров, содержащих тиосульфонатные фрагменты. Показано, что эффективными рострегуляторами растений являются 2-N-лейцино-, 2-N-аланино-, 2-N-цистеино- і 2-N-валино-3-хлор-1,4-нафтохиноны, а эфиры тиосульфокислот обладают сильным гербицидным действием. Создана и запатентована серусодержащая биоцидная композиция для защиты бумаги на основе 4-нитрофенилэтилсульфанилата, которая по фунгицидным показателям превышает в 10 раз промышленный биоцид нипагин М. The thesis deals with the determination of synthetic methods of obtaining of aminoacid, sulfoaminoacid and thiosulfoacid derivatives of 1,4-naphthoquinone. It also covers the identification of the mechanism of biological activity dependence (anti-ischemic, antihypoxic, acute toxicity, antimicrobial, growth-regulating) on the constitution of researched compounds on the basis of experimental and computer screening. The technique of obtaining of 2-N-R-amino-3-chlorine-1,4-naphthoquinones on the basis of reaction of nucleophylic substitution of chlorine atom in 2,3-dichlorine-1,4-naphthoquinone has been worked out. In case of aminoarylsulfonates the interaction has been determined to occur according to bimolecular SN2 substitution of both chlorine atoms. The quantum-chemical calculations of some aminoacid derivatives of 1,4-naphthoquinone have been carried out; and the constitution of some aminoacid derivatives of 1,4-naphthoquinone has been studied. The methods of possible practical use of synthesized bioactive compounds have been suggested.
Синтез, структура и биологическая активность сульфо- и аминокислотных производных 1,4-нафтохинона
Synthesis, structure and biological activity of sulfo- and aminoacid derivatives of 1,4-naphthoquinone
Keywords: нафтохінон; амінокислоти; естери тіосульфокислот; сульфоамінокислоти; біоциди; біологічна активність; нафтохинон; аминокислоты; эфиры тиосульфокислот; сульфоаминокислоты; биоциды; naphthoquinone; aminoacids; esters of thiosulfonates; sulfoaminoacids; biocides; biological activity; биологическая активность