5-Алкенілфункціоналізовані 4-хлороімідазоли та їх похідні

Abstract

Дисертація присвячена створенню методів синтезу та дослідженню хімічних перетворень 5-алкенілфункціоналізованих 4-хлоро-1Н-імідазолів. Конденсацією 5-форміл-4-хлороімідазолів із нітроалканами та ацетофенонами розроблено загальні синтетичні підходи до нових імідазолілвмісних електрофільних реагентів – 5-(2-нітровініл)-4-хлороімідазолів та 3-(імідазол-5-іл)-1-арил-2-пропен-1-онів, які використані в препаративно зручних варіантах синтезу 4-(4-нітропіроліденіл)-4-хлороімідазолів, (4-хлороімідазол-5-іл)гексагідроспіро(індоліл-3,3'-піролізин)-2-онів, [4-(4-хлороімідазол-5-іл)-3-піроліденіл]арилкетонів та 2-(4-хлороімідазол-5-іл)-3-нітрохроменів Запропоновані методи одержання синтетично важливих (4-хлоро-1Н-імідазол-5-іл)оцтових кислот та фармакологічно значимих 5-(4-хлороімідазол-5-іл)метилен-1,3-тіазолідин-2,4-діонів та 4-(4-хлороімідазол-5-іл)-2-амінохроменокарбонітрилів. Методами біоскринінгу виявлена виражена бактерицидна дія 4-хлоро-5-(2-нітровініл)- та 5-ароїлвінілімідазолів, синтезованих на їх базі похідних піридину та хромену, а також гіпоглікемічна активність гібридних імідазоліл-тіазолідинових структур. Диссертация посвящена разработке методов синтеза и химическим превращениям 5-алкенилфункционализированных 4-хлор-1Н-имидазолов. Показано, что конденсация 5-формил-4-хлоримидазолов с нитроалканами и ацетофенонами представляет собой удобный метод получения новых 5-(2-нитровинил)-4-хлоримидазолов и 3-(имидазол-5-ил)-1-арил-2-пропен-1-онов, которые являются перспективными предшественниками для дальнейшего синтеза новых производных в том числе с биологической активностью. Выявлено, что 5-(2-нитровинил)-4-хлоримидазолы и 3-(имидазол-5-ил)-1-арил-2-пропен-1-оны являются эффективными электрофильными реагентами в реакциях [2+3]-циклоприсоединения с нестабилизированными азометинилидами. На их основе разработано препаративно простой способ синтеза 4-(4-нитропирролиденил)-4-хлоримидазолов, (4-хлоримидазол-5-ил)гексагидроспиро(индолил-3,3'-пирролизин)-2-онов и [4-(4-хлоримидазол-5-ил)-3-пирролиденил]арилкетонов. Квантово-химическими методами вычислены энергии исходных соединений, переходных состояний и продуктов реакции. Взаимодействием 4-хлор-5-(2-нитровинил)имидазола с салициловым альдегидом получены ранее неизвестные 2-(4-хлоримидазол-5-ил)-3-нитрохромены, циклоконденсация которых с N-метилазометинилидом и азидом натрия приводит к производным 4-(4-хлоримидазол-5-ил)-3а-нитрохромено[3,4-c]пиррола и 4-(4-хлоримидазол-5-ил)хромено[3,4-d][1,2,3]триазола. Конденсацией 5-формил-4-хлоримидазолов с (метилсульфинил)(метилтио)-метаном по Кневенагелю получены S,S(O)-кетенацетальные производные имидазола, кислотный гидролиз которых приводит к синтетически важным (4-хлоримидазол-5-ил)уксусным кислотам. Продемонстрировано, что кетовинильний фрагмент 3-(имидазол-5-ил)-1-арил-2-пропен-1-онов может быть удачно использован для создания нового пиррольного цикла. В условиях реакции Генри они реагируют с нитрометаном с образованием 1-арил-3-(имидазол-5-ил)-4-нитробутанонов, восстановительной конденсацией которых цинком в уксусной кислоте получены производные (3,4-дигидро-2Н-пиррол-3-ил)-4-хлоримидазолов. Установлено, что 5-(2-нитровинил)-4-хлоримидазолы реагируют с тиолами, анилинами и 3-метил-2-пиразолин-5-оном по схеме реакции Михаэля с образованием соответственно 5-(2-нитроэтил-1-сульфанил)-4-хлоримидазолов, N-[2-нитроэтил-1-(4-хлоримидазол-5-ил)]-N-ариламинов и 4-[2-нитроалкил-1-(4-хлоримидазол-5-ил)]-5-метилпирразол-3-онов. Разработаны региоселективные трехкомпонентные циклизации 5-формил-4-хлоримидазолов с циануксусным эфиром (малононитрилом) и ацетофеноном (димедоном), которые протекают через промежуточные 5-алкенилфункционализированные имидазолы и приводят к 4-(4-хлоримидазол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилам и 4-(4-хлоримидазол-5-ил)-2-аминохроменокарбонитрилам. Разработаны способы получения фармакологически значимых гибридных структур – 5-[(1-арил-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дионов и их экзогидрированных аналогов - 5-[(1-арил-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дионов. Методами биоскрининга выявлено выраженное бактерицидное действие 4-хлор-5-(2-нитровинил)- и 5-ароилвинилимидазолов, а также синтезированных на их основе производных пиридина и хромена, и гипогликемическая активность гибридных имидазолил-тиазолидиновых структур. This thesis is devoted to creation methods of synthesis and investigation of chemical transformations of alkenyl-functionalized 4-chloro-1H-imidazoles. Condensation of 5-formyl-4-chloroimidazoles with nitroalkanes and acetophenones developed general synthetic approaches of new imidazole-containing electrophilic reagents – 5-(2-nitrovinyl)-4-chloroimidazoles and 3-(imidazol-5-yl)-1-aryl-2-propen-1-ones that are used in preparatory convenient synthesis variants of 4-(4-nitropyrrolidinyl)-4-chloroimidazoles, (4-chloroimidazol-5-yl)hexahydrospiro(indolyl-3,3'-pyrrolysine)-2-ones and [4-(4-chloroimidazol-5-yl)-3-pyrrolidinyl]arylketones 2-(4-chloro-5-imidazolyl) -3-nitrochromenes. The methods of obtaining synthetically important (4-chloro-1H-imidazole-5-yl)acetic acid and pharmacologically significant 5-(4-chloroimidazol-5-yl)methylene-1,3-thiazolidine-2,4-dione and 4-(4-chloroimidazol-5-yl)-2-aminochromenocarbonitriles was proposed. By bioscreening methods revealed pronounced bactericidal effect of 4-chloro-5-(2- nitrovinyl)- and 5-aroylvinylimidazoles, synthesized based on them pyridine and chromene derivatives and also hypoglycemic activity of hybrid imidazolyl-thiazolidine structures.