Синтез, властивості та біологічна активність нових S- та N-вмісних похідних хінонів та хіноксалінів

Abstract

Дисертаційна робота присвячена розробці методів синтезу, встановленню будови, дослідженню фізико-хімічних властивостей нових тіосульфонатних, гідразинових та амінопохідних хінонів і хіноксалінів та вивченню їх біологічної активності. Реакцією нуклеофільного заміщення атомів галогенів на тіосульфонатні фрагменти отримано ряди нових похідних хінонів та хіноксалінів. Досліджено закономірності перебігу взаємодії 2,3-біс(бромометил)-1,4-диметоксиантрацен-9,10-діону та 2,3-біс(бромометил)хіноксаліну з ароматичними та гетероциклічними гідразинами. Методом конформаційного аналізу встановлено просторову будову ряду конформерів одержаних взаємодією 2,3-біс(бромометил)-1,4-диметокси-антрацен-9,10-діону та 2,3-біс(бромометил)хіноксаліну із заміщеними бензогідразидами. Реакцією Бухвальд-Хартвіга 2-бромо-3-(2-бромофеніл)-1,4-нафтохінону із ароматичними амінами синтезовано ряд 5-заміщених-5Н-бензо[b]карбазол-6,11-діонів. За результатами PASS та молекулярного докінгу виділено моделі для прогнозування біологічної активності досліджуваних сполук. На основі фармакологічних досліджень виявлено ряд активних речовин з антимікробною, протипухлинною та антитромботичною активностями, а також ряд сполук – інгібіторів ТПКаз. Диссертационная работа посвящена разработке методов синтеза, установлению строения, исследованию физико-химических свойств новых тиосульфонатных, гидразиновых и аминопроизводных хинонов, хиноксалинов и изучению их биологической активности. Реакцией нуклеофильного замещения атомов галогенов на тиосульфонатные фрагменты получены ряды новых производных хинонов и хиноксалина. Исследованы закономерности протекания взаимодействия 2,3-бис(бромометил)-1,4-диметоксиантрацен-9,10-диона и 2,3-бис(бромометил)-хиноксалина с ароматичес-кими и гетероциклическими гидразинами. Методом конформационного анализа установлено пространственное строение ряда конформеров, полученных взаимодействием 2,3-бис(бромометил)-1,4-диметоксиантрацен-9,10-диона и 2,3-бис(бромометил)хиноксалина с замещенными бензогидразидами. Реакцией Бухвальд-Хартвига 2-бром-3-(2-бромофенил)-1,4-нафтохинона с ароматическими аминами синтезирован ряд 5-замещенных-5Н-бензо[b]карбазол-6,11-дионов. По результатам PASS и молекулярного докинга выделено модели для прогнозирования биологической активности исследуемых соединений. На основе фармакологических исследований выявлен ряд активных веществ с антимикробной, противоопухолевой и антитромботической активностями, а также ряд соединений - ингибиторов ТПКаз. This thesis is devoted to the development of methods of synthesis, structure determination and investigation of physico-chemical properties of new thiosulfonate, hydrazine and amino-derivatives of quinones and quinoxalines with further study of the biological activity of the synthesized compounds. Using reactions of nucleophilic substitution of halogen atoms by thiosulfonate fragments, series of derivatives of quinones and quinoxalines were obtained. This approach was carried out by the interaction of the corresponding salts of thiosulfoacids that have properties of S,N-binucleophiles with quinoxaline and quinone derivatives. Selected compound are bifunctional molecule that can react with halogen derivatives by two alternative ways: both by thiosulfonate fragment and also by aminogroup, as direction of the reaction can be determined according to the conditions of the synthesis. In the reactions between 2,3-bis(bromomethyl)-1,4-dimethoxyanthracene-9,10-dione and 2,3-bis(bromomethyl)quinoxaline with aromatic and heterocyclic hydrazines a special feature was determined. While carrying out the interaction of 2,3-bis(bromomethyl)-1,4-dimethoxyanthracene-9,10-dione with aromatic hydrazines the formation of the products with endocyclic double bond was observed. From the obtained 1H-NMR spectra and LC-MS analysis, we explored that the process of dehydrogenation of derivatives with heterocyclic hydrazines didn’t occur which may be attributed to the possibility of formation of hydrogen bonds between the hydrogen atom of imine group and the adjacent nitrogen atom of a heterocyclic nucleus, that leads to the stabilization of the heterocyclic system. In the case of quinoxaline derivatives, this process of dehydrogenation was not observed, that can be explained by the possibility of intramolecular oxidation of quinone that goes through the stage of formation unstable hydroquinoid product. The spatial structure of a number of conformers that were obtained by the reaction of 2,3-bis(bromomethyl)-1,4-dimethoxyanthracene-9,10-dione and 2,3-bis(bromomethyl)-quinoxaline with substituted benzohydrazides were firstly isolated and determined. The mixture of several compounds with the same elemental composition and minor differences in the 1H-NMR spectra were obtained and this gave us the opportunity for confirming the formation of stable conformers. As an auxiliary method in determining the structure of the synthesized compounds, conformational analysis and calculation of NMR spectra using the software package Gaussian 09 at the DFT level of theory were used. Calculated and experimentally obtained 1H and 13C NMR spectra were compared. Also for accuracy comparison of the structures NOESY spectra were recorded. Number of isolated conformers are clearly correlated with the calculated data of geometry minimum, which were determined by B3LYP/6-31+G(d,p) followed by NBO-analysis. Next stage of the investigations were synthesis a series of 5-substituted-5H-benzo[b]carbazole-6,11-diones using Buchwald-Hartwig reaction between 2-bromo-3-(2-bromophenyl)-1,4-naphthoquinone and aromatic amines. Starting product for double coupling reaction, 2-bromo-3-(2-bromophenyl)-1,4-naphthoquinone, was synthesized by Suzuki-Miyaura reaction. Optimizing the conditions of synthesis of 5-substituted-5H-benzo[b]carbazole-6,11-diones different ratio of unfused and fused products were received. It was found that the synthesis passed through the stage of formation of intermediate product. X-Ray analysis were carried out for determining the structure of the intermediate. 5-Substituted-5H-benzo[b]carbazole-6,11-diones were obtained in good yields in a microwave reactor in sealed vials with simultaneous monitoring of real-time pressure and temperature. Taking into account data of PASS and molecular docking directions for further investigation of the biological activity of the compounds were selected. Docking studies showed a high affinity of synthesized compounds to protein 2ABL from the family Bcr-Abl of tyrosine kinases. Experimental study of biological activity highlighted a number of active substances with antimicrobial, anti-tumor and anti-thrombotic activity, and a number of compounds – inhibitors of protein tyrosine kinases. Structure-activity relationship were established and described.