Browsing by Author "Онисько, Михайло Юрійович"

Now showing 1 - 4 of 4

Арилювання п’яти- і шестичленних гетероциклів арендіазонієвими солями та перетворення продуктів реакцій
(Львівський національний університет імені Івана Франка, 2018) Піткович, Христина Євгенівна; Обушак, Микола Дмитрович; Львівський національний університет імені Івана Франка; Гевусь, Орест Іванович; Онисько, Михайло Юрійович
Наукова праця присвячена розробці нових простих методів синтезу арилпохідних різноманітних гетероциклів, зокрема таких, що виявляють практично корисні властивості. Актуальність дослідження обумовлена тим, що реакція Меєрвейна вирізняється потужним синтетичним потенціалом, але даних про застосування у ній шестичленних гетероциклів і мезойонних сполук практично немає. У ході роботи вперше досліджено взаємодію 1-метилпіридин-2-ону, 5-бромопіридин-2-ону, 1-метилхінолін-2-ону з арендіазонієвими солями в умовах купрокаталізу. Показана можливість арилювання ряду похідних піран-2-ону та піран-4-ону в умовах реакції Меєрвейна. Встановлено, що арилювання вказаних гетероциклів як і похідних 7-гідроксикумарину відбувається селективно у положення 3. Натомість при взаємодії 3-гідроксикумарину з арендіазонієвими солями утворюються 4-арилпохідні. Досліджено пірано[2,3-c]піразолон в реакції Меєрвейна і встановлено, що арилювання відбувається при використанні FeCl2 як каталізатора. Розширено межі застосування реакції Меєрвейна на деякі мезоіонні сполуки (3-арилсиднони, бензофуроксан) та з’ясовано, що арильний радикал вступає у положення 4. При взаємодії етил 4-(1Н-пірол-1-іл)бензоату з арендіазонієвими солями в умовах реакції Меєрвейна відбувається не арилювання, а азосполучення з подальшим окисненням пірольного циклу і утворенням 4-[(5Z)-2-оксо-5-(арилгідразоно)-2,5-дигідро-1H-пірол-1-іл]бензоатів. Такі ж продукти отримали двостадійним зустрічним синтезом. Деякі одержані продукти використано для подальших перетворень, зокрема в реакціях гетероциклізацій для синтезу пірилієвих та піридинієвих солей, похідних піридину та інших поліциклічних сполук. Наведено деякі приклади використання похідних 5-піридин-2-он-карбонових кислот для конструювання гібридних структур з [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазольним фрагментом. Показано, що 3-(4-бромфеніл)-1-метилхінолон можна використовувати у реакції крос-сполучення з арилборними кислотами за Сузукі. Окремі представники синтезованих сполук виявили значну антимікробну та протигрибкову активність. Для карбазоло-кумаринових кон’югатів, похідних 3-арил-7-гідроксикумарину та 3-арилкумарину визначені фотофізичні властивості, окреслено перспективи їхнього застосування в органічній оптоелектроніці. This scientific work is devoted to development of new methods for the synthesis of aryl substituted heterocycles and for subsequent transformations of obtained compounds. The main attention is paid to the study of heterocyclic compounds under Meerwein arylation conditions, since it is a convenient and cheap option of cross-coupling reactions. For the first time interaction of 1-methylpyridine-2-one, 5-bromopyridine-2-one, 1-methylquinolin-2-one with arenediazonium salts under the copper-catalyzed conditions was investigated. A series of pyran-2-one and pyran-4-one derivatives (isodehydracetic acid and its methyl/ethyl esters, pyran-2-one-6-carboxylic acid, 4-methyl-6-isobutenylpyran-2-one, diethyl ester of chelidonic acid) was successfully implemented in the reaction with arenediazonium salts under Meerwein arylation conditions. It was found that arylation of the mentioned heterocycles proceeds under these conditions in position 3. Coumarin as well as its 3- and 7-hydroxy derivatives was also studied in this reaction. For coumarin and 7-hydroxycoumarins arylation occurs in position 3, while 3-hydroxy coumarin gave 4-aryl derivatives. The behavior of pyrano[2,3-c]pyrazolone in the metalcatalyzed reaction with arenediazonium salts was investigated. It was found that pyranopyrazole did not undergo arylation in the presence of CuCl2, while application of FeCl2 as catalyst produce 3,4-dimethyl-5-aryl-1-phenyl-3a,7a-dihydropyrano[2,3-c]pyrazol-6(1H)-one in 28% yield. It was shown that the Meerwein reaction can be applied to some mesoionic compounds (3-arylsydnones, benzofuroxane) which undergo arylation in the 4 position. It was found that copper-catalyzed arylation of ethyl 4-(pyrrol-1-yl)benzoate with arenediazonium salts leads to formation of 4-[(5Z)-2-oxo-5-(arylhydrazono)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl]benzoates. The same products were obtained in two stages by azo coupling reaction of starting reagents with subsequent oxidation by Cu(II) salts in organic solvents. It was found that obtained arylsubstituted heterocycles are suitable reagents for further transformations. In particular, an efficient and simple strategy for the synthesis of symmetrically and asymmetrically trisubstituted pyridines with arylfuran`s moieties via reaction of chalkones with N-phenacylpyridinium bromide was reported. On the other hand, arylsubstituted precursors were used in the heterocyclization reactions for the synthesis of pyrylium and pyridinium salts. Transfomation of 3-arylpyran-2-ones under the action of ammonium acetate into 3-arylpyridin-2-ones was investigated. 2,4-Dimethyl-6-oxo-5-aryl-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acids were used for construction of hybrid structures with [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole fragment. It was shown that obtained 3-(4-bromophenyl)-1-methylquinolin-2(1H)-one is a convenient reagent for Suzuki coupling reaction with a boronic acids. 3-(4-Bromophenyl)-7-methoxy-2Hchromen-2-one and 3-(4-bromophenyl)-2H-chromen-2-one were investigated in Ullmann reaction with carbazole. Obtained in such way carbazole-coumarin dyes show prominent photophysical properties. For series of synthesized compounds antimicrobial and antifungal activities were tested. Separate representatives show significant antimicrobial and antifungal properties. Научная работа посвящена разработке новых простых методов синтеза арилпроизводных различных гетероциклов, которые проявляют практически полезные свойства. Актуальность исследования обусловлена тем, что реакция Меервейна отличается мощным синтетическим потенциалом, но данные о применении в ней шестичленных гетероциклов и мезоионных соединений практически отсутствуют. В ходе работы впервые исследовано взаимодействие 1-метилпиридин-2-она, 5-бромпиридин-2-она, 1-метилхинолин-2-она, производных пиран-2-она и пиран-4-она с солями арендиазония в присутствии солей меди(ІІ). Установлено, что реакция протекает с образованием 3-арилпроизводных указанных гетероциклов, так же, как и для производных 7-гидроксикумарина. В случае 3-гидроксикумарина образуются 4-арилпроизводные. Исследован пирано[2,3-c]пиразолон в реакции Меервейна и установлено, что арилирование происходит при использовании FeCl2 в качестве катализатора. Расширены границы применения реакции Меервейна на некоторые мезоионные соединения (3-арилсидноны, бензофуроксан) и установлено, что арильный радикал вступает в положение 4 гетероцикла. При взаимодействии этил 4-(1Н-пиррол-1-ил)бензоата с арендиазониевыми солями в условиях реакции Меервейна происходит азосочетание с последующим окислением пирольного цикла и образованием 4-[(5Z)-2-оксо-5(арилгидразоно)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил] бензоата. Такие же продукты получили двухстадийным встречным синтезом. Приведены примеры использования продуктов реакции Меервейна для конструирования пирилиевых и пиридиниевых солей и других полициклических структур. 3-(4-Бромфенил)-1-метилхинолон использован в реакции кросс-сочетания по Сузуки с арилборными кислотами. Отдельные синтезированные соединения проявляют значительную противомикробную и противогрибковую активность. Для карбазоло-кумариновых конъюгатов на основе производных кумарина определены фотофизические свойства, которые указывают на перспективность их использования в органической оптоэлектронике.
Електрофільна гетероциклізація 2-алкеніл(алкініл) тіо(селено)хінолін-3-карбальдегідів
(ДВНЗ «Ужгородський національний університет», 2019) Філак, Ігор Олегович; Онисько, Михайло Юрійович; ДВНЗ «Ужгородський національний університет»; Обушак, Микола Дмитрович; Харченко, Олександр Васильович
Дисертаційна робота присвячена з’ясуванню закономірностей реакцій електрофільної гетероциклізації алкеніл(алкініл)-функціоналізованих 2-тіоксо(селено)хінолін-3-карбальдегідів під дією галогенів та халькогентетрагалогенідів. Метою дисертаційного дослідження є розробка зручних методів конструювання азоло(азино)анельованих хінолінів та дослідження їхніх біологічних властивостей. Встановлені закономірності анелювання додаткового нітрогеновмісного гетроциклу до остова хіноліну в реакції електрофільної гетероциклізації під дією галогенів, в залежності від наявності і природи замісника в алільному фрагменті алкенільних похідних хінолін-3-карбальдегіду. Виявлено, що при галоциклізації термінально незаміщених алкенілтіохінолінів з високими виходами утворюються тригалогеніди тіазолохінолінів. Введення двох метильних замісників до алілу не впливає на регіонапрямленість процесу циклізації. Натомість, у випадку фенільного замісника в алілі змінюється напрямок циклізації і утворюються тіазинохіноліній тригалогеніди. Запропоновано імовірні механізми перебігу реакцій циклізації термінальних та інтернальних алільних тіоетерів хінолін-3-карбальдегіду. Показано, що природа халькогену в положенні 2 хіноліну мало впливає на регіонаправленість процесу електрофільної циклізації. Знайдено, що галогеноциклізація пропаргільних тіо- та селеноетерів хінолін-3-карбальдегідів відбувається регіо- та стереоселективно з утворенням одного конфігураційного ізомеру. З метою пошуку нових потенційно біологічно активних сполук з хіноліновим циклом була досліджена взаємодія тіо- та селеноетерів хіноліну з тетрагалогенідами селену і телуру, які генерували in situ із діоксиду халькогену та галогеноводневої кислоти. У цьому випадку регіохімія процесу електрофільної циклізації залежить не тільки від виду алкенільного замісника, а також і від природи халькогену електрофільного реагента. Алільний тіоетер при дії тетраброміду селену циклізується з анелюванням тіаселеназинового кільця, що доведено спектрально та хімічними перетвореннями. Регіоселективність процесу селенобромування цинамільного тіоетеру хінолін-3-карбальдегіду зменшується, що приводить до утворення суміші ізомерів селеновмісних гетероциклів з екзо- та ендоциклічним селеном. Введення двох метильних замісників до алільного фрагменту селеноетеру хіноліну підвищує селективність селенобромування з формуванням селеназолохіноліній броміду. Процес телуроіндукованої електрофільної циклізації алільних, металільних та пропаргільних тіо(селено)етерів є регіоселективним і приводить до утворення біологічно активних телуровмісних тіазоло(селеназоло)хіноілінів. Виявлена їх висока активність по відношенню до клінічних ізолятів Klebsiella pneumonia, Esсherichia coli, Salmonella enteritidis, у тому числі з множинною антибіотикорезистентністю, а також колекційного тест-штаму Esсherichia coli ATCC 25922. Диссертационная работа посвящена выяснению закономерностей реакций электрофильной гетероциклизации алкенил(алкинил)- функционализированных 2-тиоксо(селено)хинолин-3-карбальдегидов под действием галогенов и халькогентетрагалогенидов. Целью диссертационного исследования является разработка методов конструирования азоло(азино)аннелированных хинолинов и исследование их биологических свойств. Установлены закономерности аннелирования азотсодержащего гетероцикла к каркасу хинолина в реакции электрофильной гетероциклизации под действием галогенов, в зависимости от наличия и природы заместителя в аллильном фрагменте алкенильных производных хинолин-3-карбальдегида. Найдено, что при галоциклизации терминально незамещенных алкенилтиохинолинов с высокими выходами образуются тригалогениды тиазолохинолинов. Введение двух метильных заместителей в аллильный фрагмент не влияет на регионаправленность процесса циклизации. В то же время, в случае фенильного заместителя в аллиле изменяется направление циклизации и получены тиазинохинолиний тригалогениды. Предложены возможные механизмы реакций циклизации терминальных и интернальных аллильных тиоэфиров хинолин-3-карбальдегида. Доказано минимальное влияние природы халькогена в положении 2 хинолина на регионаправленность процесса электрофильной циклизации. Найдено, что галогенциклизация пропаргильных тио- и селеноэфиров хинолин-3-карбальдегидов происходит регио- и стереоселективно по предложенному механизму с образованием одного конфигурационного изомера. С целью поиска новых биологически активных соединений, содержащих хинолиновый цикл, было исследовано взаимодействие тио- и селеноэфиров хинолина с тетрагалогенидами селена и теллура, которые использовались в реакции in situ из диоксида халькогена и галогеноводородной кислоты. В этом случае региохимия процесса электрофильной циклизации зависит не только от вида алкенильного заместителя, а также и от природы халькогена электрофильного реагента. Аллильный тиоэфир исследуемого хинолина при действии тетрабромида селена циклизуется с аннелированием тиаселеназинового кольца, что доказано спектрально и химическими превращениями. Региоселективность процесса селенобромирования циннамильного тиоэфира хинолин-3-карбальдегида уменшается, что приводит к образованию смеси изомеров селеносодержащих гетероциклов с экзо- и эндоциклическим селеном. Введение двух метильных заместителей в аллильный фрагмент селеноэфира хинолина повышает селективность селенобромирования с образованием селеназолохинолиний бромида. Процесс теллуриндуцированной электрофильной циклизации аллильных, металлильных и пропаргильных тио(селено)эфиров региоселективен, что приводит к образованию биологически активных теллурсодержащих тиазоло(селеназоло)хинолинов. Обнаружена их высокая активность по отношению к клиническим изолятам Klebsiella pneumonia, Esсherichia coli, Salmonella enteritidis, в том числе с множественной антибиотикорезистентностью, а также коллекционного тест-штама Esсherichia coli ATCC 25922. The dissertation is devoted to the elucidation of the regularities of the reactions of electrophilic heterocyclization of alkenyl(alkynyl)-functionalized 2-thioxo(selenoxo)-quinoline-3-carbaldehydes under the action of halogens and chalcogen tetrahalides. The main aim of the dissertation is the development of convenient methods for the construction of azolo(azino) annelated quinolines and investigation of their biological properties. We have established the regularities of the annelation of an additional nitrogen-containing heterocycle to the quinoline backbone through the reaction of electrophilic heterocyclization under the action of halogens, depending on the nature of the substituent in the allylic fragment of the alkenyl derivatives of quinoline-3-carbaldehyde. It is revealed that during the halocyclization of terminally unsubstituted alkenylthioquinolines, the trihalides of thiazoloquinolines are formed with high yields. The introduction of the two methyl substituents in the allyl fragment does not affect the regioselectivity of the cyclization process. At the same time, in the case of the phenyl substituent in the allyl fragment, the direction of the cyclization changes and the thiazinoquinolinium trihalides are formed. Possible mechanisms of the cyclization reaction routes of the terminal and non-terminal allyl thioethers of quinoline-3-carbaldehyde are proposed. It was proved the minimal influence of the chalcogen’s nature in position 2 of the quinoline on the regioselectivity of the process of electrophilic cyclization. It was found that halogenation of propargyl-thio- and seleno-ethers of quinoline-3-carbaldehyde proceeds regio- and stereoselectively by the proposed mechanism with the formation of a single configurational isomer. In order to develop approach to new potentially biologically active compounds with the quinoline cycle, we have investigated the interaction of quinoline thio- and seleno-ethers with selenium and tellurium tetrahalides, which were generated in situ by the reaction of chalcogen dioxide with hydrochloric acid. In this case, the regiochemistry of the electrophilic cyclization process depends not only on the type of alkenyl substituent but also on the nature of the chalcogen of the electrophilic reagent. The allyl thioether of the studied quinoline under the action of selenium tetrabromide cyclizes with the annelation of the thiaselenazine ring, which is proved spectrally and by chemical transformations. Selenobromination of quinoline-3-carbaldehyde cinnamyl thioether is non-regioselective and leads to the formation of a mixture of isomers of selenium-containing heterocycles with exo- and endocyclic selenium. The introduction of the two methyl substituents to the allylic fragment of the quinoline seleno-ether increases the selectivity of selenobromination leading to the formation of selenazoloquinolinium bromide. The process of tellurium-induced electrophilic cyclization of allyl, methallyl and propargyl thio-(seleno)-ethers is regioselective, which leads to the formation of biologically active tellurium-containing thiazolo(selenazolo) quinolines. It was revealed their high activity against clinical isolates of Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, Salmonella enteritidis, including multiple antibiotic resistance, as well as the high activity against the collection test-strain Escherichia coli ATCC 25922, was found.
Електрофільна гетероциклізація алкеніл- та алкінілфункціоналізованих азинів в синтезі поліядерних гетероциклічних систем
(ДВНЗ «Ужгородський національний університет», 2020) Онисько, Михайло Юрійович; ДВНЗ «Ужгородський національний університет»; Лявинець, Олександр Семенович; Харченко, Олександр Васильович; Обушак, Микола Дмитрович
Дисертаційна робота присвячена з’ясуванню закономірностей реакцій електрофільної гетероциклізації алкеніл(алкініл)-функціоналізованих азинів під дією галогенів, халькогентетрагалогенідів та арилтелуртригалогенідів. Метою дисертаційного дослідження є розробка зручних методів конструювання азоло(азино)анельованих азинів та діазинів та дослідження їхніх хімічних, біологічних, фізичних властивостей. Встановлені закономірності анелювання додаткового нітрогеновмісного гетроциклу до остова азину чи діазину у реакції електрофільної гетероциклізації під дією галогенів, залежно від наявності і природи замісника в алільному фрагменті алкенільних похідних азинів, положення алкенільного замісника. Виявлено, що при галоциклізації термінально незаміщених алкенілтіо(оксо, аміно, селено)азинів з високими виходами утворюються тригалогеніди тіазолоазинів. Введення двох метильних замісників до алілу не впливає на регіонапрямленість процесу циклізації. Натомість, у випадку фенільного чи метильного замісника в алілі змінюється напрямок циклізації і утворюються тіазиноазиній тригалогеніди. Запропоновано імовірні механізми перебігу реакцій циклізації термінальних та інтернальних алільних похідних азинів. Доведено мінімальний вплив природи екзоциклічного халькогену в азині на регіонаправленість процесу електрофільної циклізації. Регіохімія процесу електрофільної циклізації алкеніл(алкініл)-функціоналізованих азинів під дією халькогентетрагалогенідів залежить від природи базового азину, виду і положення алкенільного замісника, природи халькогену електрофільного реагента, розчинника та умов проведення реакції. Встановлено, що циклізація алілтіозаміщених піразоло[3,4-d]піримідинів з тетрабромідом селену приводить до утворення гетероциклів з ендо- та екзоциклічним атомом селену. Регіоселективність процесу залежить від полярності розчинника та виду замісника в положенні 1 піразолу. Алільний тіоетер хіноліну при дії тетраброміду селену циклізується з анелюванням тільки тіаселеназинового кільця, що доведено хімічними перетвореннями. Регіоселективність процесу селенобромування цинамільного тіоетеру хінолін-3-карбальдегіду зменшується, що приводить до утворення суміші ізомерів селеновмісних гетероциклів з екзо- та ендоциклічним селеном. Введення двох метильних замісників до алільного фрагменту селеноетеру хіноліну підвищує селективність селенобромування з формуванням селеназолохіноліній броміду. Процес телуроіндукованої електрофільної циклізації алільних та пропаргільних тіо(селено)етерів є регіоселективний, що приводить до утворення біологічно активних телуровмісних тіазоло(селеназоло)хіноілінів. Запропоновано механізм халькогенгетероциклізації, що залежить від первинної атаки електрофільного реагента на альтернативні нуклеофільні центри алкенілфункціоналізованого азину. Зміна положення алкенільного замісника від сульфура до нітрогену азину підвищує регіоселективність процесу і приводить до утворення тригалогенхалькогенометилзаміщених хіназолінів незалежно від природи халькогену. Виявлено, що телуроіндукована циклізація N-алкенільних 2(6)-тіоксодіазинів п-алкоксифенілтелуртрихлоридами регіоселективно утворює лінійно конденсовані тіазоліновмісні гетероцикли піримідинового ряду. Знайдені закономірності електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації 2-S-алкенільних піримідин-4-онів під дією п-алкоксифенілтелуртрихлоридів і доведено, що напрямок гетероциклізації залежить від наявності замісника в положенні 3 піримідинового циклу. Стереоселективність арилтелурохлорування 2-S-пропаргільних піримідин-4-онів залежить від структури субстрату та регіохімії гетероциклізації. Виявлена висока антибактеріальна, протигрибкова та антиплазмолітична активність телурофункціоналізованих поліядерних азинів. Диссертационная работа посвящена выяснению закономерностей реакций электрофильной гетероциклизации алкенил(алкинил)- функционализированных азинов под действием галогенов, халькогентетрагалогенидов и арилтеллуртригалогенидов. Целью диссертационного исследования является разработка методов конструирования азоло(азино)аннелированных азинов и исследование их химических, биологических и физических свойств. Установлены закономерности аннелирования азотсодержащего гетроцикла к каркасу азина в реакции электрофильной гетероциклизации под действием галогенов, в зависимости от наличия и природы заместителя в аллильном фрагменте алкенильных производных азинов, положения алкенильного заместителя. Найдено, что при галоциклизации терминально незамещенных алкенилтио(оксо,амино,селено)азинов с высокими выходами образуются тригалогениды тиазолоазинов. Введение двух метильных заместителей в аллильный фрагмент не влияет на регионаправленность процесса циклизации. В то же время, в случае фенильного или метильного заместителя в аллиле изменяется направление циклизации и получены тиазиноазиний тригалогениды. Предложены возможные механизмы реакций циклизации терминальных и интернальных аллильных производных азинов. Доказано минимальное влияние природы экзоциклического халькогена в азине на регионаправленность процесса электрофильной циклизации. Региохимия процесса электрофильной циклизации алкенил(алкинил)-функционализированных азинов под действием халькогентетрагалогенидов зависит от природы базового азина, вида и положения алкенильного заместителя, природы халькогена электрофильного реагента, растворителя и условий реакции. Доказано, что циклизация аллилтиозамещенных пиразоло[3,4-d]пиримидинов с тетрабромидом селена приводит к образованию гетероциклов с эндо- и экзоциклическим атомом селена. Региоселективность процесса зависит от полярности растворителя и вида заместителя в положении 1 пиразола. Аллильный тиоэфир хинолина при действии тетрабромида селена циклизуется с аннелированием тиаселеназинового кольца, что доказано химическими превращениями. Региоселективность процесса селенобромирования циннамильного тиоэфира хинолин-3-карбальдегида уменшается, что приводит к образованию смеси изомеров селеносодержащих гетероциклов с экзо- и эндоциклическим селеном. Введение двух метильных заместителей в аллильный фрагмент селеноэфира хинолина повышает селективность селенобромирования с образованием селеназолохинолиний бромида. Процесс теллуриндуцированной электрофильной циклизации аллильных и пропаргильных тио(селено)эфиров региоселективен, что приводит к образованию биологически активных теллурсодержащих тиазоло(селеназоло)хинолинов. Предложен механизм халькогенгетероциклизации, который зависит от первичной атаки электрофильного реагента на альтернативные нуклеофильные центры алкенилфункционализированного азина. Изменение положения алкенильного заместителя от серы к азоту азина повышает региоселективность процесса и приводит к образованию тригалогенхалькогенометилзамещенных хиназолинов независимо от природы халькогена. Доказано, что теллуроиндуцированная циклизация N-алкенильных 2(6)-тиоксодиазинов п-алкоксифенилтеллуртрихлоридами региоселективно образует линейно конденсированные тиазолиносодержащие гетероциклы пиримидинового ряда. Найдены закономерности электрофильной внутримолекулярной циклизации 2-S-алкенильных пиримидин-4-онов под действием п-алкоксифенилтеллуртрихлоридов и доказано, что направление гетероциклизации зависити от присутствия заместителя в положении 3 пиримидинового цикла. Стереоселективность арилтеллурхлорирования 2-S-пропаргильных пиримидин-4-онов зависити от структуры субстрата и региохимии гетероциклизации. Найдена высокая антибактериальная, антигрибковая и антиплазмолитическая активность теллурофункционализированных полиядерных азинов. The dissertation is devoted to the establishment of the regularities of electrophilic heterocyclization reactions of alkenyl (alkynyl)-functionalized azines under the action of halogens, chalcogen tetrahalides, and aryltellurium trihalides. The purpose of the dissertation research is to develop convenient methods for constructing azolo-(azino-)annelated azines and diazines and to study their chemical, biological and physical properties. Regularities of an annelation of an additional nitrogen-containing heterocycle to the azine or diazine backbone in the electrophilic heterocyclization reaction under the action of halogens, depending on the presence and nature of the substituent in the allyl fragment of alkenyl derivatives of azines, and on the position of the alkenyl substituent, were established. It was found that halocyclization of terminally unsubstituted alkenylthio(oxo, amino, seleno) azines with high yields produce thiazoloazine trihalides. The introduction of two methyl substituents to allyl does not affect the regiodirection of the cyclization process. Instead, in the case of a phenyl or methyl substituent in the allyl, the direction of cyclization changes and thiazinoazine trihalides are formed. Probable mechanisms of cyclization reactions of terminal and internal allylic derivatives of azines are offered. The minimal influence of the nature of exocyclic chalcogen in azine on the regiodirection of the electrophilic cyclization process is proved. The detected anisochrony of NMR signals of ortho- and meta-protons and carbons of the N-phenyl substituent in tricyclic thiazolino(thiazino)pyrazolo[3,4-d]- and thiazolino(thiazino)pyrazolo[4,3-d]pyrimidinium trihalides is due to the inhibited rotation of phenyl. It was found that the halocyclization of propargyl thio-, oxo- and selenoethers of azines occurs regio- and stereoselectively and depends on the type and presence of substituents in azines. In order to search for new potentially biologically active compounds with pyrazolopyrimidine, quinoline and quinazoline cycles, the interaction of thio- and selenoethers of azines with tetrahalides of selenium and tellurium, which were used both as in the in situ reaction from chalcogen dioxide and hydrohalic acids and as pre-synthesized compounds, was investigated. The regiochemistry of the electrophilic cyclization process depends on the type and position of the alkenyl substituent, the nature of the chalcogen of the electrophilic reagent, the solvent and the reaction conditions. It was found that the cyclization of allylthio-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with selenium tetrabromide leads to the formation of heterocycles with endo- and exocyclic selenium atom. The regioselectivity of the process depends on the polarity of the solvent and the type of substituent in position 1 of the pyrazole moiety. Under the action of selenium tetrabromide, the allyl thioether of quinoline is cyclized with annelation of only the thiaselenazine ring, which is proved by chemical transformations. The regioselectivity of the selenium bromination process of cinnamyl thioether of quinoline-3-carbaldehyde decreases, which leads to the formation of a mixture of isomers of selenium-containing heterocycles with exo- and endocyclic selenium. The introduction of two methyl substituents to the allylic fragment of the quinoline selenoether increases the selectivity of selenobromination with the formation of selenazoloquinoline bromide. The process of tellurium-induced electrophilic cyclization of allyl and propargyl thio (seleno) ethers is regioselective, which leads to the formation of biologically active tellurium-containing thiazolo (selenazolo) quinolines. The mechanism of chalcogen-heterocyclization depends on the primary attack of the electrophilic reagent on alternative nucleophilic centers of alkenyl-functionalized azine. Changing the position of the alkenyl substituent in azines from sulfur to nitrogen increases the regioselectivity of the process and leads to the formation of trihalogen chalcogenomethyl-substituted quinazolines, regardless of the nature of the chalcogen. It was found that tellurium-induced cyclization of N-alkenyl 2(6)-thioxodiazines by p-alkoxyphenyltellurium trichloride regioselectively forms linearly condensed thiazoline-containing heterocycles of the pyrimidine series. The regularities of electrophilic intramolecular cyclization of 2-S-alkenyl pyrimidin-4-ones under the action of p-alkoxyphenyltellurium trichlorides are found and it is proved that the direction of heterocyclization depends on the presence of a substituent in position 3 of the pyrimidine cycle. The stereoselectivity of aryltellurochlorination of 2-S-propargyl pyrimidin-4-ones depends on the structure of the substrate and the regiochemistry of heterocyclization. The influence of the halogen’s nature in halogen-containing electrophilic reagents on the process of electrophilic heterocyclization of alkenyl-functionalized azines has been studied. The possibility of using chlorine as an electrophilic reagent in such reactions is indicated. It is shown that the nature of halogen in chalcogen halogen-containing electrophilic agents affects only the yields of cyclization products. High antibacterial, antifungal, and antiplasmolytic activity of telluro-functionalized polynuclear azines were revealed.
Синтез, властивості та біологічна активність триазенів 9,10-антрацендіону та його похідних
(ВНДЗ «Прикарпатський національний університет імені Василя Стефаника», 2019) Сабадах, Оксана Петрівна; Тарас, Тетяна Миколаївна; ВНДЗ «Прикарпатський національний університет імені Василя Стефаника»; Гувусь, Орест Іванович; Онисько, Михайло Юрійович
Дисертаційна робота присвячена розробці ефективних шляхів синтезу триазенів 9,10-антрацендіону, вивчення їх хімічних властивостей та біологічної активності. Метою дисертаційного дослідження є розроблення нових та вдосконалення відомих методів синтезу триазенів антрахінону, вивчення їх властивостей та пошук серед них ефективних і малотоксичних речовин з біологічною активністю. Нами запропоновано препаративно зручний і простий метод синтезу триазенів 9,10-антрацендіону. З метою одержання триазенів, що містять антрахіноновий фрагмент, була досліджена реакція N-азосполучення 1-(9,10-діоксо-9,10-дигідро-1-антраценіл)діазоній катіонів з аліфатичними, ароматичними і гетероциклічними амінами. Визначені константи швидкості розкладу антрахінонілдіазоній катіона у присутності діетиламіну та проаналізовано вплив аміну на перебіг реакції N-азосполучення під час синтезу триазенів антрахінонового ряду. Розроблено ефективний препаративно зручний новий метод синтезу триазенів ряду 9,10-антрацендіону діазотуванням аміноантрахінону та N-азосполученням з з аліфатичними та ароматичними амінами, що підтверджено патентом України. Поставлена мета досягається тим, що діазотування проводять зворотнім методом додавання гарячого розчину аміноантрахінону і нітриту натрію в суміші апротонного полярного розчинника і безводного спирту в співвідношенні 10 : 0,5-2 до розчину соляної та оцтової кислот у співвідношенні 2 : 0,5-1 і температури 35-50оС і без виділення діазосполуки використовували при подальшій реакції з амінами з утворенням антрахінон триазенів. Як аміни були використані: 4(3)-амінобензойні кислоти, 4(3)-амінобензолсульфокислоти, діетаноламін, морфолін, анілін, дифеніламін, діетиламін, піперидин, 2-,3-і-4-амінопіридин. З метою пошуку нових потенційно біологічно активних сполук з антрахіноновим фрагментом та встановлення реакційної здатності триазенів була досліджена взаємодія антрахінонтриазенів із сполуками, що містять активну метиленову групу. В якості антрахінонтриазену був обраний 1-(морфолінодіазеніл)-антрацен-9,10-діон, який є легко доступним, а як сполуки з активним метиленовим угрупуванням були обрані як класичні СН-кислоти: 3.1, малононітрил 3.2, ацетил ацетон 3.3, етилціаноацетат 3.4, 5-хлоро-2,3-дигідроіндол-2-он 3.5, малонова кислота 3.6 так і різноманітні похідні тіазолідинону 3.7-3.15. Встановлено, що абсолютно у всіх випадках, реакція морфолінотриазенантрахінона зі сполуками з активною метиленовою групою протікає із заміщенням амінного фрагменту на залишок СН-кислот. Запропоновано імовірний механізм цього процесу, який починається з кислотною деградацією сильно електрофільного протонованого морфоліну та утворенням активної проміжної діазоформи у вигляді ацетату діазонію, який в подальшому піддається нуклеофільній атаці енольною формою СН – кислот 3.1–3.15 з утворенням нових антрахінонових похідних. Враховуючи, що введення у молекулу фармакофорних угруповань підвищує біологічну активність речовин, було проведено взаємодію галогеноантрахінондіазоній хлоридів з амінами: D,L-тирозином, його метиловим естером і 4-аміносульфоаніліном (стрептоцид). У випадку 2-хлороантрахінондіазоній хлориду реакція з тирозином приводить до неочікуваного продукту С-азосполучення, а з метиловим естером тирозину- до бажаного продукту N-азосполучення. Цей цікавий перебіг процесу можна пояснити наступним чином. По-перше, в умовах реакції ароматична амінокислота тирозин 3.35 існує у вигляді бетаїну 3.35а з вже протонованою аміногрупою і основність атома азоту мізерна. По-друге, індукційний вплив гідроксильної групи приводить до активації атома вуглецю в орто-положенні і відбувається процес С-азосполучення. Діазоній хлорид бромамінової кислоти в реакції зі стрептоцидом утворює продукт заміщення атома брому на залишок 4-аміносульфоаніліну, а діазоній хлорид етилового естеру бромамінової кислоти утворює продукт N-азосполучення. Стрептоцид 3.47 вступає в реакцію азосполучення з більш основною фенільною аміногрупою, ніж сульфамідною. 1(2)-Аміноантрахінонфосфонові кислоти і 3.49 та їх амонійні солі були синтезовані за методом Дока Фрідмана з відповідних аміноантрахінонів та етилового естеру бромамінової кислоти і запропоновано імовірний механізм їх утворення. Синтезовано 35 неописаних раніше нових сполук,структура і чистота яких підтверджена методами 1Н, 13С ЯМР-, УФ-, ІЧ-спектроскопії, мас-спектроскопії, елементного аналізу та ТШХ. Біологічна активність синтезованих у роботі нових сполук була досліджена in silico за допомогою веб-ресурсів PASS Online, Antiviral Compound Predictiction (AVCpred) і SAR та QSAR. За результатами віртуального скринінгу за програмою PASS найбільш привабливими напрямками експериментальних біологічних досліджень є скринінг синтезованих сполук на протипухлинну, антимікробну, протитуберкульозну, антиоксидантну, антидіабетичну, антивірусну активності. Молекулярним докінгом спрогнозована достатня спорідненість антрахінонових структур з фрагментами ДНК d(CGTACG) протеїну BcL-XI і що свідчить на користь апоптозного механізму протипухлинної активності. Запропоновано на основі докінгових досліджень імовірний механізм реалізації протипухлинної активності. Триазенантрахінони, за результатами віртуального і експерименталь-ного скринінгу, можна віднести до сполук з низькою токсичністю; в цей же час антрахінони з тіазолідиноновим фрагментом майже не токсичні взагалі. Виявлена Національним інститутом раку (США) висока протипухлинна активність 1-{N′-[3-(4-гідроксифеніл)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-5-іліден]гідразино}антрахінона 3.25 проти лінії клітинного раку легенів NCl-Н460 та раку товстої кишки НСТ-116. Достатньо високу фунгіцидну і бактерицидну активність, що перевищує показники еталонів, показали 1-{N′-[3-(4-гідроксифеніл)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-5-іліден]гідразино}антрахінона 3.25, 1-{N′-[2-(2-аміно-4-метилтіазол-5-іл)-2-оксоетилідене]гідразино}антрахінон 3.30, етил{4-бромо-9,10-діоксо-1-[3-(4-сульфоілфеніл)триаз-1-ен-1-іл]-9,10-дигідроантрацен-2}-карбоксилат 3.49 і 4-бромо-1-фосфоніл-9,10-дигідроантрацен-2-карбонова кислота 3.54. Протитуберкульозну дію щодо мікобактерій штаму H37Rv в концентрації 100 мкг/мл проявляють триазени 4-[4-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантрацен-1-іл)триаз-2-ен-1-іл]бензенсульфонова кислота 2.16, 4-[4-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантрацен-1-іл)триаз-2-ен-1-іл]бензойна кислота 2.18 та антрахінони 1-[N′-(4-оксо-тіоксотіазолідин-5-іліден)гідразино]антрахінон 3.23, з гетероциклічними фрагментами 1-[N′-(4-аміно-2-оксо-2Н-тіазол-5-іліден)гідразоно]антрахінон 3.28. Показано, що діазоній хлорид бромамінової кислоти вступає у реакцію нуклеофільного заміщення атому брому на залишок стрептоциду, але у випадку використання етилату кислоти спостерігається N-азосполучення зі стрептоцидом з утворенням триазенового похідного. Одержанно 3.50, 3.52 та 3.55 кислоти та їх амонійні солі - зручні проміжні продукти для наступних синтезів біологічно-активних сполук і досліджено перебіг процесу синтезу цих кислот. Спрогнозовано in silico за допомогою веб-ресурсів PASS Online, Antiviral Compound Prediction (AVCpred), не тільки біологічну активність, але і гостру токсичність ряду синтезованих речовин і встановлено залежність між структурою сполук та величиною активності їх біологічної дії. Експериментальними дослідженнями in vitro серед синтезованих сполук ряду триазенів та гідразонів 9,10-антрацендіону визначені речовини з антибактеріальною, протигрибковою, антиоксидантною, та протипухлинною активністю. Диссертационная работа посвящена разработке эффективных путей синтеза триазенов 9,10-антрацендиона, изучение их химических свойств и биологической активности. С этой целью в работе были поставлены ряд задач. Предложить препаративно удобные и простые методы синтеза триазенов 9,10-антрацендиона. С целью получения триазенов, что содержат антрахиноновий фрагмент, была исследованная реакция N-азосоединения 1-(9,10-диоксо-9,10-дигидро-1-антраценил) диазоний катионов с алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами. Определенные константы скорости разпада антрахинонилдиазоний катиона в присутствии диетиламина и проанализировано влияние амина на ход реакции N-азосоединения во время синтеза триазенов антрахинонового ряда. Разработан эффективный, удобный новый метод синтеза триазенов ряда 9,10-антрацендиона диазотированием аминоантрахинона и N-азосоединением их с алифатическими и ароматическими аминами, что подтверждено патентом Украины. Разработан новый метод получения антрахинонгидразонов путем взаимодействия антрахинонтриазенов с метиленактивними соединениями. Было установлено, что абсолютно во всех случаях, реакция морфолинотриазенантрахинона с соединениями с активной метиленовой группой протекает с замещением фрагменту амина на остаток СН-кислот. Разработан новый метод получения антрахинонгидразонов путем взаимодействия антрахинонтриазенов с соединениями, которые содержат активную метиленовую группу. Установлено, что аминокислота тирозин не вступает в реакцию N-азосоединения с антрахинондиазониевими солями с образованием соответствующего триазена, однако ее метилат образует в аналогичных условиях желаемый антрахинонтриазен. Аминокислоты не реагируют с антрахинондиазониевими солями с образованием триазенових производных. Но в случае использования в этой реакции эфиров аминокислот приводит к получению желаемых антрахинонтриазенов. Показано, что диазоний хлорид антраниловой кислоты вступает в реакцию нуклеофильного замещение атома брома на остаток стрептоцида, но в случае использования этилата кислоты наблюдается N-азосоединение со стрептоцидом с образованием триазенового производного. Получено [9,10-антрахинон-1(2) -ил]- и (4-бром-2карбоксил-9,10-антрахинон-1-ил) фосфоновую кислоты и их аммонийные соли - удобные промежуточные продукты для следующих синтезов биологически активных соединений и исследовано ход процесса синтеза этих кислот. Синтезировано 24 неописанных ранее новых соединения, структура и чистота которых подтверждена методами 1Н, 13С ЯМР-, УФ-, ИЧ- спектроскопии, масс-спектроскопии и элементного анализа. Спрогнозировано in silico с помощью веб-ресурсов PASS Online, Antiviral Compound Prediction (Avcpred), не только биологическую активность, но и острую токсичность ряда синтезированных веществ и установлена зависимость между структурой соединений и величиной активности их биологического действия. Экспериментальными исследованиями in vitro среди ряда триазенов 9,10-антрацендиона полученных производных определены соединения с антибактериальной, противогрибковой, антиоксидантной, и противоопухолевой активностью. Предложен на основе докингових исследований вероятный механизм реализации противоопухолевой активности. The dissertation is devoted to the development of effective ways of synthesis of triazenes 9,10-anthracenadione, the study of their chemical properties and biological activity. Тasks were set in the work. To propose preparatively convenient and simple methods of synthesis of triazenes 9,10-anthracencedione. In order to obtain the triazenes containing the anthraquinone fragment, the reaction of the N-azo combination of 1- (9,10-dioxo-9,10-dihydro-1-anthracenyl) diazonium cations with aliphatic, aromatic and heterocyclic amines was investigated. The rate constants of the anthraquinonyldiazotion of the cation in the presence of diethylamine are determined and the effect of amine on the reaction of the N-azo combination during the synthesis of triazenes of the anthraquinone series has been analyzed. An effective preparatively useful new method for the synthesis of triazenes in the 9,10-antratcendione series by diazotization of aminoanthraquinone and N-azo combination with aliphatic and aromatic amines has been developed, which is confirmed by the Ukrainian patent. A new method for obtaining anthraquinone hydrazones by interaction of anthragidrazontriazenes with methylene compounds is developed. It was found that tyrosine amino acid does not react with N-azo-interconnection with anthraquinondione-ionic salts to form the corresponding triazene, but its methylate forms, in similar conditions, the desired anthra-syntriase. The amino acids do not react with anthraquinonedione salts to form triazine derivatives. However, in the case of the use of amino acids in this reaction, the resulting anthraquinontriazenes are obtained. Diazonium chloride of anthranilic acid has been shown to react with a nucleophilic substitution of the bromine atom for the remainder of the streptocide, but in the case of use of the acid ethylate, N-azo combination with streptocide is observed to form the triazine derivative. The resulting [9,10-anthraquinon-1 (2) -yl] - and (4-bromo-2-carboxyl-9,10-anthraquinon-1-yl) phosphonic acids and their ammonium salts are convenient intermediates for subsequent syntheses of biologically active compounds and the process of synthesis of these acids is investigated. 24 non-described previously new compounds were synthesized, the structure and purity of which were confirmed by methods of 1H, 13C NMR, UV, IR spectroscopy, mass spectroscopy and elemental analysis. Predict in silico, using PASS Online, Antiviral Compound Prediction (AVCpred) web resources, not only biological activity but also acute toxicity of a number of synthesized substances and establishes the relationship between the structure of compounds and the magnitude of their biological activity. The directions of experimental studies of synthesized compounds are shown based on the results of computer prediction. Compounds with high selective bactericidal, fungicidal and antitumor effects were identified.