Проєкт технології виробництва циклофосфаміду

Abstract

Смерчинська М.М.; Курка М. (керівник). «Проєкт технології циклофосфаміду». Магістерська кваліфікаційна робота. – Національний університет «Львівська політехніка». Львів, 2024. Дана магістерська кваліфікаційна робота присвячена дослідженню методів синтезу циклофосфаміду та розробці промислового методу виробництва. Циклофосфамід понад пів століття є найуспішнішим протираковим препаратом визнаним у всьому світі [1]. Його широко використовують як хіміотерапевтичний засіб, а також у схемах мобілізації та кондиціонування для трансплантації крові та кісткового мозку. Він має широкий протипухлинний спектр і є першим так званим «латентним» протипухлинним препаратом широкого спектру дії, який застосовується при злоякісній лімфомі, множинній мієломі, раку молочної залози, дрібноклітинному раку легенів, раку яєчників, нейробластомі, ретинобластомі, саркомі Юінга, саркомі м'яких тканин, гострому лейкозі та хронічному лімфоцитарному лейкозі Уайта. Також має певний вплив на пухлини яєчок, плоскоклітинний рак голови та шиї, карциномі носоглотки, рабдоміосаркомі та остеосаркомі [2]. Цей препарат неактивний in vitro, головним чином через гідроліз печінковим ферментом Р450 до альдегідфосфораміду, який потім проникає в тканини з утворенням фосфорамідного іприту. Циклофосфамід може інактивуватися під дією дегідрогенази до карбоксифосфораміду або у формі акролеїну, що призводить до токсичності для сечовивідних шляхів. Наразі його комбінують з іншими протипухлинними препаратами для формування комбінованої програми хіміотерапії [3]. Аналіз літературних джерел дозволив визначити оптимальну з технологічної точки зору схему синтезу циклофосфаміду. За методикою до дихлоретану повільно додають оксихлорид фосфору, 3-амінопропанол та по краплях триетиламін, отримують розчин 2-хлор-2-оксо-[1.3.2]оксазафосфорину. Під тиском вводять газоподібний аміак, реакційну суміш витримують. Розчин переносять у суміш лід-вода, перемішують, відокремлюють органічну фазу та додають 10% - вий розчин соляної кислоти. Відокремлюють органічну фазу, концентрують її при зниженому тиску. Додають очищену воду, температуру підтримують не нижче 40 °C до повного розчинення осаду, потім охолоджують до температури нижче 5 °C, кристалізують протягом 5 годин. Фільтрують отримані білі кристали, висушують їх. Метод має переваги, оскільки умови реакції є відносно м’якими, а вихід і вміст високі. У роботі охарактеризовано основні сировинні матеріали, а також складено блок-схему виробництва. В розрахунковій частині проведено матеріальні розрахунки виробництва циклофосфаміду, в результаті яких, з урахуванням коефіцієнтів виходу, обчислено норми витрат вихідних речовин і напівпродуктів по стадіях виробництва та в цілому для отримання 1 т готового продукту. На основі матеріальних розрахунків для заданої потужності виробництва проведено технологічні розрахунки та розроблено апаратурно-технологічну схему виробництва циклофосфаміду [4,5]. У роботі вибрано основний апарат, описано його характеристики та наведено креслення. Здійснено будівельне проєктування запроєктованого виробництва у відповідності до вимог і стандартів Належної Виробничої Практики (GMP) та будівельних норм і правил, яке представлено у вигляді креслень плану цеху та його повздовжнього і поперечного перерізів. В економічних розрахунках у даній роботі враховано всі матеріальні затрати для одержання 100 т готового продукту в рік, в тому числі: фонд заробітної плати, вартість основного та допоміжного обладнання та вартість сировини. Об’єкти дослідження: циклофосфамід. Область досліджень: фармація, промислова фармація, медична хімія. Мета дослідження: вивчення методів органічного синтезу тa властивостей циклофосфаміду, рoзрoбкa технології промислового методу виробництва даного препарату та застосування. Результати досліджень: розроблено апаратурно-технологічну схему одержання циклофосфаміду та показано можливість її впровадження у виробництво, розраховано та підібрано основне та допоміжне обладнання та запропоновано його будівельне компонування згідно з вимогами та правилами GMP, а також пораховано економічну ефективність розробленого виробництва. Робота викладена на 115 сторінках (без літературних джерел і додатків) і складається із вступу, 5 розділів, висновків, списку використаної літератури та додатків, містить посилання на понад 100 літературних джерел, в додатках наведено 5 аркуші креслень.Smerchynska M.M.; Kurka M.S. (supervisor). Project of production technology cyclophosphamide. Master`s thesis. – Lviv Polytechnic National University, Lviv, 2024. This master's thesis is devoted to the study of cyclophosphamide synthesis methods and the development of an industrial production method. For more than half a century, cyclophosphamide has been the most successful anticancer drug recognized worldwide [1]. It is widely used as a chemotherapeutic agent, as well as in mobilization and conditioning regimens for blood and bone marrow transplantation. It has a broad antitumor spectrum and is the first so-called “latent” broad-spectrum antitumor drug used in malignant lymphoma, multiple myeloma breast cancer, small cell lung cancer, ovarian cancer, neuroblastoma, retinoblastoma, Ewing's sarcoma, soft tissue sarcoma, acute leukemia and chronic lymphocytic leukemia of White. It also has a certain effect on testicular tumors, head and neck squamous cell carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, rhabdomyosarcoma, and osteosarcoma [2]. This drug is inactive in vitro, mainly due to hydrolysis by the hepatic enzyme P450 to aldehyde phosphoramide, which then penetrates tissues to form phosphoramide mustard gas. Cyclophosphamide can be inactivated by dehydrogenase to carboxyphosphoramide or in the form of acrolein, which leads to urinary tract toxicity. It is currently being combined with other anticancer drugs to form a combined chemotherapy program [3]. An analysis of the literature allowed us to determine the optimal scheme for the synthesis of cyclophosphamide from a technological point of view. According to the method, phosphorus oxychloride, 3-aminopropanol, and triethylamine are slowly added to dichloroethane to obtain a solution of 2-chloro-2-oxo-[1.3.2]oxazaphosphorine. Gaseous ammonia is introduced under pressure, and the reaction mixture is kept at rest. The solution is transferred to an ice-water mixture, stirred, the organic phase is separated, and a 10% hydrochloric acid solution is added. Separate the organic phase and concentrate it under reduced pressure. Add purified water, maintain the temperature at least 40 °C until the precipitate is completely dissolved, then cool to below 5 °C, and crystallize for 5 hours. The resulting white crystals are filtered and dried. The method has advantages because the reaction conditions are relatively mild and the yield and content are high. The paper characterizes the main raw materials and draws up a production flow chart. In the calculation part, material calculations for the production of cyclophosphamide were carried out, as a result of which, taking into account the yield factors, the consumption rates of starting substances and intermediates were calculated for the stages of production and in general to obtain 1 ton of the finished product. On the basis of material calculations for a given production capacity, technological calculations were performed and an equipment and technological scheme for the production of cyclophosphamide was developed [4,5]. The paper selects the main apparatus, describes its characteristics, and provides drawings. The construction design of the proposed production facility was carried out in accordance with the requirements and standards of Good Manufacturing Practice (GMP) and building codes, which is presented in the form of drawings of the workshop plan and its longitudinal and transverse sections. The economic calculations in this paper take into account all material costs for the production of 100 tons of finished product per year, including: payroll, cost of main and auxiliary equipment, and cost of raw materials. Objects of study: cyclophosphamide. Research area: pharmacy, industrial pharmacy, medicinal chemistry. Purpose of the study: to study the methods of organic synthesis and properties of cyclophosphamide, to develop the technology of industrial method of production of this drug and its application. Research results: hardware and technological scheme for the production of cyclophosphamide was developed and the possibility of its implementation in production was shown, the main and auxiliary equipment was calculated and selected, and its construction layout was proposed in accordance with the requirements and rules of GMP, as well as the economic efficiency of the developed production was calculated. The work is set out on 115 pages (without references and appendices) and consists of an introduction, 5 chapters, conclusions, a list of references and appendices, contains references to more than 100 literary sources, and 5 sheets of drawings in the appendices.