Проєкт технології виробництва екземестану

Abstract

Дідик І.Б.; Бучкевич І.Р. (керівник). «Проєкт технології виробництва екземестану». Магістерська кваліфікаційна робота. – Національний університет «Львівська політехніка». Львів, 2024. Дана магістерська кваліфікаційна робота присвячена дослідженню методів синтезу Екземестану з метою одержання більш високого виходу продукту та оптимізації умов проведення реакції. Екземестан — синтетичний лікарський засіб стероїдної будови, який належить до інгібіторів ароматази [1]. Механізм дії препарату полягає в інгібуванні ферменту ароматази, яка забезпечує перетворення в тканинах андростендіону в естрол, з якого пізніше утворюється естрадіол, що призводить до гальмування дії естрогенів на чутливі до них клітини організму [2]. Наслідком цього у першу чергу є інгібування росту естрогензалежних злоякісних пухлин молочної залози без естрогенної, андрогенної та гестагенної активності, а також без впливу на рецептори мінералокортикоїдів і глюкокортикоїдів. Екземестан успішно використовують при лікуванні гормонозалежного раку молочної залози - найбільш часто діагностованим раком і основною причиною смертності від раку серед жінок у всьому світі [3]. Близько 70% пухлин молочної залози залежать від естрогенів для їх розвитку та росту [4]. Естрогени отримують з андрогенів в останній реакції біосинтезу стероїдів, яка каталізується ферментом ароматазою. Таким чином, значно знижують вироблення естрогенів, отже пропонуючи цінний терапевтичний підхід до лікування естроген-залежних пухлин молочної залози [5]. На ринку доступні лише три інгібітори ароматази - одна стероїдна - екземестан і дві нестероїдні сполуки - летрозол і анастрозол. Стероїдний інгібітор екземестан є активним при пероральному застосуванні, тривалим і безпечним для лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у постменопаузі. Він необоротно зв’язується з ароматазою, інактивуючи та викликаючи самогубне інгібування ароматази. Синтез екземестану є складним та багатостадійним процесом. Основною проблемою, з якою стикаються при синтезі екземестану є невисокий вихід готового продукту, переважно до 50%. Відомо, що вихід готового продукту напряму залежить від середовища синтезу (розчинника), від форми та кількості використовуваного калалізатора та дотримання температурних режимів реакції [6]. У даній роботі обрано методику, в якій синтез екземестану відбувається двостадійно, шляхом проходження через мезилатний проміжний продукт. Мезилат не виділяється з реакційної суміші, а одразу ж обробляється водним розчином гідроксиду натрію та вподальшому підкислюється для виділення екземестану. Така умова дозволила провести синтез у менш агресивних умовах, із достатньо високим виходом і чистотою. Об’єкти дослідження: екземестан, 6-гідроксиметил-андроста-1,4-дієн-3,17-діон, мезилатний проміжний продукт. Область досліджень: фармація, промислова фармація, медична хімія. Мета дослідження: вивчення методів органічного синтезу тa властивостей екземестану, рoзрoбкa технології промислового методу виробництва даного препарату та застосування. Результати досліджень: Здійснено літературний огляд щодо важливості застосування екземестану, як селективного інгібітора ферменту ароматази, за механізмом пригнічення дії естрогенів шляхом інгібування їх біосинтезу на етапі ароматизації андростендіон-естрону, що стало ефективним терапевтичним варіантом для лікування гормонозалежного раку молочної залози. Екземестан (6-метиленандроста-1,4-дієн-3,17-діон) є новим стероїдним необоротним інгібітором ароматази, нещодавно затвердженим і представленим на світовому ринку. В магістерській кваліфікаційній роботі представлено проєкт виробництва екземестану потужністю 100 т/рік. Досліджені теоретичні питання, обґрунтовано переваги даної розробки, наведена характеристика вихідної сировини, проведені необхідні розрахунки. Дане виробництво складається з семи основних технологічних стадій, які дозволяють нам отримати цільовий продукт з виходом 92,5 %. Здійснено матеріальний розрахунок на 1000 кг готового продукту. Запропоновано принципову технологічно схему його одержання. Здійснено економічні розрахунки та встановлено доцільність даного наукового дослідження. Проєкт містить графічну частину, до складу якої входять: технологічна схема, креслення основного апарату, план цеху та його перерізи. Робота викладена на 135 сторінках (без літературних джерел і додатків) і складається із вступу, 5 розділів, висновків, списку використаної літератури та додатків, містить посилання на понад 50 літературних джерел, в додатках наведено 5 аркушів креслень.Didyk I.B.; Buchkevych I.R. (supervisor). “Project of exemestane production technology”. Master's thesis - Lviv Polytechnic National University. Lviv, 2024. This master's qualification work is devoted to the study of methods for the synthesis of Exemestane in order to obtain a higher product yield and optimize the reaction conditions. Exemestane is a synthetic steroidal drug that belongs to aromatase inhibitors [1]. The mechanism of action of the drug is to inhibit the enzyme aromatase, which ensures the conversion of androstenedione into estrol in tissues, from which estradiol is later formed, which leads to inhibition of the effect of estrogens on sensitive cells of the body [2]. This results primarily in the inhibition of the growth of estrogen-dependent malignant breast tumors without estrogenic, androgenic and gestagenic activity, as well as without affecting mineralocorticoid and glucocorticoid receptors. Exemestane has been successfully used in the treatment of hormone-dependent breast cancer, the most commonly diagnosed cancer and the leading cause of cancer-related deaths among women worldwide [3]. About 70% of breast tumors depend on estrogen for their development and growth [4]. Estrogens are derived from androgens in the last reaction of steroid biosynthesis, which is catalyzed by the enzyme aromatase. Thus, they significantly reduce estrogen production, thus offering a valuable therapeutic approach to the treatment of estrogen-dependent breast tumors [5]. There are only three aromatase inhibitors available on the market - one steroidal one, exemestane, and two non-steroidal compounds, letrozole and anastrozole. The steroidal inhibitor exemestane is active when administered orally, long-lasting and safe for the treatment of hormone-dependent breast cancer in postmenopausal women. It binds irreversibly to aromatase, inactivating and causing suicidal aromatase inhibition. The synthesis of exemestane is a complex and multi-step process. The main problem encountered in the synthesis of exemestane is the low yield of the finished product, mostly up to 50%. It is known that the yield of the finished product directly depends on the synthesis medium (solvent), the form and amount of the callalizer used, and compliance with the reaction temperature conditions [6]. In this work, we chose a methodology in which the synthesis of exemestane occurs in a two-stage process, by passing through a mesylate intermediate. The mesylate is not separated from the reaction mixture but is immediately treated with an aqueous solution of sodium hydroxide and subsequently acidified to isolate exemestane. This condition made it possible to carry out the synthesis under less aggressive conditions, with a sufficiently high yield and purity. Objects of study: exemestane, 6-hydroxymethyl androsta-1,4-dien-3,17-dione, mesylate intermediate. Field of research: pharmacy, industrial pharmacy, medicinal chemistry. The aim of the study: to study the methods of organic synthesis and properties of exemestane, to develop the technology of an industrial method of production of this drug and its application. Research results: A literature review was carried out on the importance of the use of exemestane as a selective inhibitor of the aromatase enzyme, according to the mechanism of inhibition of estrogen action by inhibiting their biosynthesis at the stage of aromatization of androstenedione-estrone, which has become an effective therapeutic option for the treatment of hormone-dependent breast cancer. Exemestane (6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dione) is a new steroidal irreversible aromatase inhibitor recently approved and introduced to the global market. The master's thesis presents a project for the production of exemestane with a capacity of 100 tons per year. The theoretical issues are investigated, the advantages of this development are substantiated, the characteristics of the feedstock are given, and the necessary calculations are made. This production consists of seven main technological stages that allow us to obtain the target product with a yield of 92.5%. The material calculation for 1000 kg of the finished product is carried out. The basic technological scheme of its production is proposed. Economic calculations were made and the feasibility of this research was established. The project contains a graphic part, which includes: a technological scheme, a drawing of the main apparatus, a plan of the workshop and its sections. The work is set out on 135 pages (without references and appendices) and consists of an introduction, 5 chapters, conclusions, a list of references and appendices, contains references to more than 50 literary sources, and 5 sheets of drawings are provided in the appendices.