Проєкт технології виробництва пропранололу гідрохлориду

Abstract

Яценко А. С., Яремкевич О. С. (керівник). «Проєкт технології виробництва пропранололу гідрохлориду». Магістерська кваліфікаційна робота. – Національний університет «Львівська політехніка», Львів, 2024. Розширена анoтaція Об’єкт дослідження – пропранололу гідрохлорид. Сфера досліджень – промисловий синтез сполук для фармацевтичних виробництв. Мета роботи – проаналізувати літературні джерела щодо методів одержання та використання пропранололу гідрохлориду; охарактеризувати продукт виробництва та вихідні речовини; розробити проєкт виробництва пропранололу гідрохлориду, який містить в собі матеріальні розрахунки вихідної сировини для реалізації процесу виробництва, графічні креслення основного апарату, технологічної схеми, плану цеху та перерізів будівлі; провести економічні розрахунки для визначення собівартості продукту та економічної ефективності виробництва. Проведено аналіз літературних джерел щодо актуальності використання бета-блокаторів у медицині, зокрема пропранололу гідрохлориду для лікування серцево-судинних захворювань. Пропранололу гідрохлорид – неспецифічний антагоніст ?1- і ?2-адренорецепторів, який спочатку призначали при серцево-судинних захворюваннях, а за останні 10-15 років став зразковим прикладом надзвичайно цінного препарату, що демонструє численні нецільові терапевтичні властивості проти раку та рідкісних судинних захворювань [1]. Препарат ефективний у лікуванні артеріальної гіпертензії, стенокардії, тахікардії, профілактиці мігрені та лікуванні есенціального тремору. У неврології його застосовують для зменшення проявів тривоги та панічних атак [2]. Механізм дії препарату включає зниження серцевого викиду, пригнічення виділення реніну нирками та стабілізацію мембран кардіоміоцитів. Завдяки здатності проникати через гематоенцефалічний бар’єр, пропранолол також чинить центральний седативний ефект [3]. В основній частині роботи подано відомі методи синтезу фармацевтичної субстанції, а також охарактеризовано фармакологічну дію її рацемічної суміші. Пропранолол зазвичай синтезують двома способами з однакових реагентів: перший метод включає реакцію 1-нафтолу з епіхлоргідрином для утворення 1-хлор-3-(1-нафтилокси)-2-пропанолу, який потім реагує з ізопропіламіном; другий спосіб базується на отриманні 3-(1-нафтилокси)-пропіленоксиду в присутності лугу з наступною реакцією з ізопропіламіном для утворення пропранололу [4]. При опрацюванні літературних даних, обрано наступну методику одержання пропранололу гідрохлориду: до 0,8 л епіхлоргідрину додають 1,156 кг 1-нафтолу та нагрівають реакційну масу до 30 ?С; додають 10 мл 40 %-го розчину NaOH та витримують 1 годину; додають 2,4 л дистильованої води та нагрівають реакційну масу до 60 ?С; додають 0,69 л 40 %-го розчину NaOH і витримують; розділяють органічну та неорганічну фази; органічну фазу приливають до 2,6 л ізопропіламіну і витримують при 50 ?С; ізопропіламін відганяють, а кубовий залишок розчиняють у 14 л ізопропілового спирту; додають 0,85 л 35%-ї хлоридної кислоти і витримують для кристалізації продукту; суміш відфільтровують на друк-фільтрі, а осад сушать у вакуум-сушильній камері. Запропонований синтез пропранололу гідрохлориду дозволяє отримати технічний продукт масою близько 1,5 кг. У наступному розділі представлено характеристику вихідної сировини та продукту виробництва за фізико-хімічними та іншими властивостями. Також наведено блок-схему, яка по стадіях описує план виробництва і містить дев’ять основних стадій процесу. У розрахунковій частині роботи наведено матеріальний розрахунок усіх стадій виробництва 1 т пропранололу гідрохлориду, виконані технологічні і теплові розрахунки. На їх основі було підібрано основне технологічне обладнання, розроблено принципову технологічну схему та спроектовано будівлю цеху з виробництва продукту потужністю 100 т на рік. В економічній частині роботи розраховано основні техніко-економічні показники та доведено економічну доцільність цього проєкту. На основі проведеної роботи зроблені висновки про актуальність та доцільність розробленого проєкту.Yatsenko A. S.; Yaremkevych O. S. (supervisor). «Project of propranolol hydrochloride production technology». Master`s thesis. - Lviv Polytechnic National University, Lviv, 2024. Extended abstract Object of research – propranolol hydrochloride. Field of research – industrial synthesis of compounds for pharmaceutical production. Purpose of the work – to analyze literary sources on methods of obtaining and using propranolol hydrochloride; to characterize the production product and raw materials; to develop a production project for propranolol hydrochloride, which includes material calculations of raw materials for the production process, graphical drawings of the main apparatus, technological scheme, workshop layout, and building cross-sections; to perform economic calculations to determine the cost of the product and the economic efficiency of production. A literature review was conducted to analyze the relevance of using beta-blockers in medicine, particularly propranolol hydrochloride, for the treatment of cardiovascular diseases. Propranolol hydrochloride is a non-selective antagonist of ?1- and ?2-adrenergic receptors, initially prescribed for cardiovascular diseases, but over the past 10–15 years has become a prominent example of a highly valuable drug demonstrating numerous off-target therapeutic properties against cancer and rare vascular diseases [1]. The drug is effective in the treatment of arterial hypertension, angina pectoris, tachycardia, migraine prevention, and essential tremor. In neurology, it is used to reduce symptoms of anxiety and panic attacks [2]. The mechanism of action of the drug includes reducing cardiac output, suppressing renin release by the kidneys, and stabilizing the membranes of cardiomyocytes. Due to its ability to cross the blood-brain barrier, propranolol also exerts a central sedative effect [3]. The main part of the work presents known methods for synthesizing the pharmaceutical substance and describes the pharmacological activity of its racemic mixture. Propranolol is typically synthesized using two methods with identical reagents: the first method involves the reaction of 1-naphthol with epichlorohydrin to form 1-chloro-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol, which then reacts with isopropylamine; the second method is based on obtaining 3-(1-naphthyloxy)-propylene oxide in the presence of an alkali, followed by its reaction with isopropylamine to produce propranolol [4]. Based on the literature data, the following method for obtaining propranolol hydrochloride was selected: 0.8 L of epichlorohydrin is added to 1.156 kg of 1-naphthol, and the reaction mass is heated to 30°C; 10 mL of a 40% NaOH solution is added and maintained for 1 hour; 2.4 L of distilled water is added, and the reaction mass is heated to 60°C; 0.69 L of a 40% NaOH solution is added and maintained; the organic and inorganic phases are separated; the organic phase is poured into 2.6 L of isopropylamine and maintained at 50°C; isopropylamine is distilled off, and the residue is dissolved in 14 L of isopropyl alcohol; 0.85 L of 35% hydrochloric acid is added and maintained for product crystallization; the mixture is filtered using a drum filter, and the precipitate is dried in a vacuum drying chamber. The proposed synthesis of propranolol hydrochloride yields a technical product weighing about 1.5 kg. The next section provides a characterization of the raw materials and production product in terms of physicochemical and other properties. A block diagram is also presented, describing the production plan by stages and consisting of nine main stages of the process. The calculation section contains the material calculations for all stages of producing 1 ton of propranolol hydrochloride, as well as technological and thermal calculations. Based on these, the main technological equipment was selected, the principal technological scheme was developed, and a production workshop building with a capacity of 100 tons per year was designed. In the economic part of the work, the main technical and economic indicators have been calculated, and the economic feasibility of this project has been proven. Based on the work carried out, conclusions have been made regarding the relevance and feasibility of the developed project.