Амінофункційні поліестери природніх двоосновних амінокислот і поліетердіолів

Abstract

У дисертації розроблена стратегія синтезу амфіфільних поліестерів та одержано новий клас амінофункційних кополіестерів, які можуть бути використані як полімерна основа систем транспорту ліків. Сформульовані та обґрунтовані вимоги до структури амінофункційних кополіестеретрів для медико-біологічних застосувань. Запропоновано метод та розвинуті теоретичні основи синтезу амінофункційних кополіестерів природніх α-амінокислот та поліетердіолів через оптимізацію реакції низькотемпературної естерифікації Стегліха в умовах поліестерифікації. Розглянуті особливості протікання реакції Стегліха в умовах бінарної та потрійної кополіконденсації та розвинуті уявлення про можливості регулювання фізико-хімічних властивостей нових кополіестерів через теоретично обгрунтовані зміни в їх будові. Розроблені теоретичні та практичні основи формування дисперсної фази нано- та мікрочастинок нових амінофункційних поліестерів в водному середовищі, досліджено їх морфологічні особливості в залежності від складу та будови макромолекул та обумовлені рекомендації по формуванню агрегативно стійких полімерних дисперсій з заданими властивостями. Встановлено, що дисперсна фаза містить частики з ліпофільним ядром в формі паралелепіпеда з розмірами 50÷200х450÷800 х800÷1200 нм, який оточений гідратованою оболонкою 1,7÷2,5 нм. Порівняльний аналіз даних DLS і SANS досліджень вказує на те, що частинки з формою паралелепіпеда на гістограмах DLS відповідають частинкам, яких є переважаюча кількість при значеннях концентрацій дисперсної фази між ККМ1 та ККМ2. Досліджені закономірності солюбілізації малорозчинних органічних речовин дисперсною фазою нових кополіестерів та встановлення закономірностей перерозподілу їх макромолекул в полярному (водному) та неполярному (октанол) середовищах, в залежності від будови макромолекул та структури полімерних міцел і показано можливості використання нових кополіестерів в системах транспорту лікарських речовин. Узагальнено рекомендації по оптимізації складу нових амінофункційних катіоноактивних кополіестерів для забезпечення відповідних фізико-хімічних властивостей при використанні їх в якості наночастинок полімерних носіїв – поліплексів, які забезпечують транспорт генного матеріалу в ядро клітини, а також можуть бути використані в генній інженерії. Розроблено практичні підходи використання амінофункційних кополіестерів, як наноконтейнерів у поліакриламідних гідрогелевих композитах прищеплених до полімерних волокон, з регульованими фізико-механічними властивостями для створення нових систем доставки пролонгованого вивільнення ліпофільних сполук. Диссертационная работа посвящена созданию теоретических основ синтеза аминофункциональных сложных полиэфиров на основе двухосновных α-аминокислот или их производных и полиэфирдиолов. Впервые для получения сложных полиэфиров предложено использовать реакцию этерификации Стеглиха. Предложен метод и развитые теоретические основы синтеза аминофункциональных сложных полиэфиров природных α-аминокислот и полиэфирдиолов через оптимизацию реакции низкотемпературной етерификации Стеглиха в условиях полиэстерификации. Рассмотрены особенности протекания реакции Стеглиха в условиях бинарной и тройной кополиконденсации и развитые представления о возможности регулирования физико-химических свойств новых сополиэфиров через теоретически обоснованные изменения в их строении. Проведены исследования, в ходе которых установлены оптимальные условия, выявлены побочные реакции, перегруппирования активированных карбоксильных групп в пассивные амидные группы и образование внутримолекулярных циклических фрагментов которые уменьшают селективность реакции образования сложного полиэфира. Разработаны теоретические и практические основы формирования дисперсной фазы нано - и микрочастиц новых поверхностно активных сложных сополиэфиров в водной среде, исследованы их морфологические особенности в зависимости от состава и строения макромолекул. Установлено, что наблюдаемые два перегиба на изотерме поверхностного натяжения соответствуют критической концентрации мицеллообразования и последующая самоорганизованная агрегация дисперсной фазы в области второго перегиба. Такой вывод подтвержден данными DLS – при низких концентрациях полимера наблюдается унимодальное распределение частиц за размером, а при концентрации выше концентрации второго перегиба – бимодальный. Результаты исследования частичек дисперсной фазы новых сополиэфиров методом SANS показали, что образующиеся мицеллы имеют форму липофильного параллелепипеда, окруженного гидратной оболочкой. Исследования солюбилизации показали что водные дисперсии новых полиэфиров способны солюбилизировать 0,5-3,0 г органических веществ на 1 грам полимера. Обобщенно рекомендации по оптимизации состава новых аминофункцииональных катионоактивних сополиефиров для обеспечения соответствующих физико-химических свойств при использовании их в качестве наночастиц полимерных носителей - полиплексов, которые обеспечивающих транспорт генного материала в ядро клетки и также могут быть использованы в генной инженерии. Разработаны практические подходы использования аминофункциональных сополиэфиров, как наноконтейнеров в полиакриламидных гидрогелевых композитах привитых к полимерных волокон. The strategy of amphiphilic polyester synthesis has been developed and new type of aminofunctional copolyesters to use as polymer matrix for drug delivery systems was obtained. The requirements to aminofunctional copolyesterether structure for biomedical applications are stated and substantiated. The new method was suggested and theoretical grounds of synthesis of aminofunctional copolyesters based on natural α-amino acids and polyetherdiols due to optimization of low-temperature Steglich esterification in the polyestrerification conditions were developed. The peculiarities of Steglich reaction in the case of binary and triple copolycondensation were studied and possibility to control physical and chemical properties of novel copolyesterethers via theoretically substantiated structural change was established. The theoretical and practical grounds of formation of micro- and nanosized dispersed phase based on the novel aminofunctional polyesters in water medium were developed. Also particle morphology depending on the macromolecule composition and structure was studied. Thus recommendations for formation of aggregatively stable polymer dispersions with specified properties were stated. The regular occurrences of low-soluble organic compounds solubilization by copolyester dispersed phase and redistribution of macromolecules in polar (water) and non-polar (octanol) media were studied. The practical approaches of aminofunctional copolyester application as lipophilic organic compounds carries in water medium and hydrogel matrices for novel drug delivery systems were developed. In addition application of polymer carrier nanoparticles for polyplex formation used for transport of gene material in the cell was studied.