Cинтез та властивості нових фізіологічно-активних сполук на основі 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазину

Abstract

Розроблені методи синтезу, досліджені фізико-хімічні властивості та біологічна дія ряду нових О-, N- i S-вмісних гетероциклічних 1,3,5-триазинів, 2-хіноно-4-ариламіно-6-карбоксиалкіламіно-1,3,5-триазинів, 2,4,6-три-(тіазо-ло)імідазоло-1,3,5-триазинів, 2-сульфаніламіно-4-ариламіно-6-(тіазоло)-імідазоло-1,3,5-триазинів, 5-Н(арил)(ацетил)-2-[2-(4,6-дихлоро-1,3,5-триазин-2-іл)гідразино]-1,3-тіазол-4-онів, 2-арил-[2-(4,6-дихлоро-2-іл)гідразино]-1,3,5-триазинів, 1-R-5-R-3-[(4,6-дихлоро-1,3,5-триазин-2-іл)гідразино]-1,3-ди-гідроіндол-2-онів, 9-арил-6,13,15-тріоксо-3,7-дитіа-5,14-діазапентацикло-[9,5,1,02,10,012,16]-гептадец-4(8)-ен-14-іл]-2-аміно-(4,6-дихлоро)-1,3,5-триазинів. Створена комбінаторна бібліотека сполук з антибактеріальними, протигрибковими, протираковими та антиоксидантними властивостями. На основі результатів молекулярного докінгу та експерментальних даних виявлені п’ять сполук-лідерів з протираковою активністю, які запропоновані для поглибленого вивчення.Диссертационная работа посвящена разработке новых методов синтеза неизвестных ранее O-, N- и S-содержащих гетероциклических производных 1,3,5-триазина и изучению путей их практического применения. Путем селективного введения фармакофорных фрагментов в триазиновый цикл разработаны удобные препаративные методики синтеза новых разнообразных полифункциональных и водорастворимых триазиновых производных. В результате проведенных исследований определен наилучший селективный метод синтеза СН-кислотных производных 1,3,5-триазина взаимодействием хлористого цианура с соответствующими метиленовыми компонентами в хлороформе в присутствии эквимолярного количества натрия при температуре -10÷-50С. Установлено, что направление реакции замещения в 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазине нуклеофильными центрами бензтиазолов зависит от условий проведения процесса. Так, при проведении реакции в апротонных растворителях при температуре -5÷00С и рН = 6,5-7,0 на протяжении 4 часов образуются исключительно продукты S-ацилирования, а в спиртовой среде при 50÷600С и рН = 6,0 на протяжении 5 часов – продукты N-ацилирования. При проведении реакции в диметилформамиде образуется смесь обеих продуктов. В условиях кинетического контроля реакции (диметилформамид, 20-250С, 12-18 часов или 40-500С, 1 час) S,N-бинуклеофильный тиосемикарбазон триазина ацилируется малеиновым ангидридом с образованием продукта ациклического строения и подвергается [2+3]-циклоконденсации в условиях термодинамического (диметилформамид, 100-1100С, 4 часа) контроля. Разработана трехкомпонентная реакция 2-тиосемикарбазон-4,6-дихлор-1,3,5-триазина с монохлоруксусной кислотой и ароматическими альдегидами, которая приводит к образованию 5-арилметилиден-4-тиазолидон-1,3,5-триазинов, которые получены также альтернативным путем поэтапно – [2+3]-циклоконденсацией и по реакции Кньовенагеля из указанных выше соединений. Синтезированы новые гидразоны альдегидов и кетонов, а также озазоны на основе 2-гидразон-4,6-дихлор-1,3,5-триазина. Впервые синтезированы азото- и серосодержащие конденсированные полициклические гетероатомные системы на основе 2-гидразон-4,6-дихлор-1,3,5-триазина. Результаты молекулярного докинга синтезированных соединений показали высокую совместимость исследованных веществ с молекулой биомишени – белком Bcl-XL. Это позволяет допустить механизм реализации протираковой активности полученных 9-арил-6,13,14,15-тетра-оксо-3,7-дитиа-5-азапентацикло-[9,5,1,02,10,012,16]-гептадец-4(8)-ен-триазинтиазолидонов. Результаты биологического скрининга новых O-, N-, S-гетероцикли-ческих производных 1,3,5-триазина показали, что многие из них проявляют высокую фунгицидную, бактерицидную и протираковую активности.The synthesis methods of new О-, N- and S-containing heterocyclic derivatives of three substituted 1,3,5-triazines, 2-quinone-4-arylamino-6-carboxy-alkylamino-1,3,5-triazines, 2-sulphanylamino-4-arylamino-6-(thiazol)imidazol-1,3,5-triazines, 2,4,6-three(thiazol)imidazol-1,3,5-triazines, 2-[2-(4,6-dichloro-1,3,5-triazine-2-yl)-hydrazine]-1,3-thiazol-4-one and its 5-arylidene or acetylderivatives, 2-aryl-[2-(4,6-dichloro-2-yl)hydrazine]-1,3,5-triazines, 1-R-5-R1-3-[(4,6-dichloro-1,3,5-triazine-2-yl)-hydrazine]-1,3-dihydroindol-2-ones, 9-aryl-6,13,15-trioxo-3,7-dithia-5,14-diazapenthacyclo-[9,5,1,02,10,012,16]-hepta-dec-4-(8)-en-14-yl]-2-amino-(4,6-dichloro)-1,3,5-triazines were elaborated. Physicochemical properties and biological activity of synthesized 1,3,5-triazine derivatives were studied. The combinatorial library of compounds with antibacterial, antifungal, antioxidant and anticancer properties is created. On the basis of results of molecular docking and experimental biological research data five lead-compounds with anticancer activity are selected for the in-depth preclinical study as potential drugs.