4-Карбофункціоналізовані піразоли

Abstract

The dissertation deals with issues of developing an integrated approach to the purposeful transformation carbofunctionalized groups with the pyrazole nucleus position 4 in order to design biologically active acyclic and heterocyclic ensembles and condensed systems. The following methodology of the use of synthetic 4-fomylpyrazoles and products of their condensation with a N and C nucleophiles for the construction of complex and promising biologically active molecules has been developed: pyrazolo[3,4-d]pyridazynes, primary, secondary, tertiary, 4-pyrazolylmethylamines, 4-pyrazolyltiazolydin-4-ones, pyrazolyl-4- aminomethylphosphonic acids, pyrollo[2, 3-d] pyrazoles, 5-(pyrazol-4-yl)-2-pyrazolines, 4-(5-isoxazole)pyrazoles, (pyrazol-4-yl)-3,4-dihydropyrimidine-2 (thiones). Optimized known and developed alternative methods of obtaining high-performance 4-pyrazolecarboxylic, pyrazol-4-acetic, 3-(pyrazol-4-yl) propenoic, 2-[(benzoylamino)pyrazol-4-yl] propanoic, amino-3-(pyrazol-4-yl) propanoic acid. Their chemical properties and the direction of synthetic applications has been studied. It has been established that pyrazole-4-carboxylic acid and 4-aminomethylpyrazoles are convenient systems for basic highly reactive electrophilic reagents: 4-isocyanatopyrazoles 4-isothiacianatomethyl39 pyrazoles, 4-carbonylisothiocianatopyrazoles, 4-isothiocianatomethylpyrazoles. A systematic study of the behavior obtained elektrophyles in relation to the classical nucleophyles has been performed. A convenient and highly productive approach to the synthesis of highly reactive 4-chloromethylpyrazoles, the use of which has allowed for the first time to obtain synthetically promising reagents has been developed: 4-pyrazolylmethyltriphenylphosphones salts, -thiols, thio-(isothio)cyanates, -azido, -imides, isocyanates, -cyanides. A new method for the synthesis of biologically active 4-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-c]quinolines which is based on the intramolecular arylation N-alkyl [3-(2-chlorophenyl)-4- pyrazolyl]methylamine has been developed. Диссертация посвящена созданию комплексного подхода к целенаправленной трансформации карбофункционализированних группировок в положении 4 пиразольного ядра с целью конструирования биологически активных ациклических и гетероциклических систем. Разработана методология синтетического применения 4-фoрмилпиразолов и продуктов их конденсации с рядом N- и С-нуклеофилов для создания сложных и перспективных биологически активных молекул: азинов, первичных, вторичных, третичных 4-пиразолилметиламинов, пиразолил-4- аминометилфосфоновых кислот, N-(4-пиразолилметил)сульфамидов, четвертичных аммониевых солей; ансамблей гетероциклических систем – 2-(4-пиразолил)тиазолидонов-5, 5-(пиразол-4-ил)-2-пиразолинов, 4-(5-изоксазолил)пиразолов, (пиразол-4-ил)-3,4-дигидропиримидин-2-онов(тионов), 1,3-ди(4-пиразолилметил)имидазолидинов, 1,3-ди(4-пиразолил- метил)гексагидропиримидинов, (пиразол-4-ил)2,3-дигидрофеналенонов; конденсированных гетероциклических систем - пиразоло[3,4-d]пиридазинов, пиразоло[3,4-d]оксазинов, пироло[2,3-d]пиразолов, 4-оксофеналено[2,3-c]пиразолов, бензо[h]пиразоло[4,3-c]изохинолинов, тиено[2,3-d]пиразолов. Оптимизированы известные и разработаны альтернативные высоко-производительные методы получения 4-пиразолкарбонових, пиразол-4-уксусных, 3-(пиразол-4-ил)пропеновых, 3-(пиразол-4-ил)пропиновых, 2- [(бензоиламино)пиразол-4-ил]пропанових, 2-амино-3-(пиразол-4-ил)пропа-нових, 3-(пиразол-4-ил)-2-оксопропановых кислот. Изучены их химические свойства и пути синтетического применения. Установлено, что пиразол-4-карбоновые кислоты и 4-аминометил- пиразолы являются удобными базовыми системами для получения високореакционных електрофильных реагентов: 4-изоцианатопиразолов, 4-изоцианатометилпиразолов, 4-карбонилизотиоцианатопиразолов, 4- изотиоцианатометилпиразолов. Систематически исследовано поведение полученных електрофилов по отношению к классическим нуклеофильным реагентам. Разработан удобный и высокопроизводительный подход к синтезу труднодоступных високореакционных 4-хлорметилпиразолов, использование которых позволило впервые получить синтетически перспективные реагенты: 4-пиразолилметил-трифенилфосфониевые соли, -тиолы, - тио(изотио)цианаты, -азиды, -имиды, -изоцианаты, -цианиды и изучить их химические свойства. Конденсацией 4-меркаптометилпиразолов с монохлоруксусной кислотой синтезировані ранее неизвестные 4-пиразолилметилсульфанил- уксусные кислоты, для которых отработаны оптимальные условия превращения в 4-метилсульфинилуксусные и 4-метилсульфонилуксусные кислоты. Предложена новая методология синтеза биологически активных 4- дигидро-2Н-пиразоло[4, 3-с]хинолинов, которая базируется на внутримолекулярном арилировании N-алкил[3-( 2-хлорфенил)- 4-пиразолил]метиламинов. Среди синтезированных соединений выявлены вещества с высокой антимикрбной, мемраностабилизирующей, сперматоцидной а также гербицидной и рострегулирующей активностью. Дисертація присвячена розробці комплексного підходу до цілеспрямованої трансформації карбофункціоналізованих угруповань в положенні 4 піразольного ядра з метою конструювання біологічно активних ациклічних та гетероциклічних ансамблів та конденсованих систем. Розроблена методологія синтетичного застосування 4- формілпіразолів та продуктів їх конденсації з низкою N- та С- нуклеофілів для побудови складних та перспективних біологічно активних молекул: піразоло[3,4-d]піридазинів, первинних, вторинних, третинних 4-піразолілметиламінів, 4-піразолілтіазолідин-4-онів, піразоліл-4-амінометилфосфонових кислот, піроло[2,3-d]піразолів, 5-(піразол-4-іл)-2-піразолінів, 4-(5-ізоксазоліл)піразолів, (піразол-4-іл)3,4-дигідропіримідин-2-онів(тіонів). Оптимізовано відомі та розроблено альтернативні високопродуктивні методи отримання 4-піразолкарбонових, піразол-4-оцтових, 3-(піразол-4- іл)пропенових, 2-(бензоїламіно)-3-піразол-4-ілпропанових, 2-аміно-3- (піразол-4-іл)пропанових кислот та вивчено їх хімічні властивості і напрямки синтетичного застосування. Встановлено, що піразол-4-карбонові кислоти та 4-амінометилпіразоли є зручними базовими системами для отримання високореакційних електрофільних реагентів: 4-ізоціанатопіразолів, 4-ізоціанатометил- піразолів, 4-карбонілізотіоціанатопіразолів, 4-ізотіоціанатометилпіразолів. Систематично досліджено поведінку отриманих електрофілів по відношенню до типових нуклеофільних реагентів. Розроблено зручний і ефективний підхід до важкодоступних високореакційних 4-хлорометилпіразолів, на основі яких вперше отримані синтетично перспективні реагенти: 4-піразолілметилтрифенілфосфонієві солі, -тіоли, -тіо(ізотіо)ціанати, -азиди, -іміди, -ізоціанати, -ціаніди. Запропоновано нову методологію синтезу біологічно активних 4,5- дигідро-2Н-піразоло[4,3-с]хінолінів, яка ґрунтується на внутрішньо- молекулярному арилюванні N-алкіл[3-(2-хлорфеніл)-4-піразоліл]метил- амінів.