Доміно-реакція Кневенагеля–гетеро-Дільса–Альдера у конструюванні тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2-онів та їх аналогів

Abstract

Дисертація присвячена дослідженню і розробці методів синтезу тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2-онів та їх аналогів із застосуванням реакції доміно-Кневенагеля–гетеро-Дільса–Альдера та споріднених процесів. З'ясовано та розширено межі застосування доміно-реакцій між заміщеними саліциловими альдегідами та метиленактивними сполуками. Розроблено методики синтезу і вперше одержано низку тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2-онів та тіопірано[3,4-c]хромен-1-карбонітрилів. Міжмолекулярною реакцією гетеро-Дільса–Альдера отримано маловивчені 7-арилтіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2-они та досліджено окиснення їх бромом з одержанням 2Н,6Н-хроменотіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-2-онів. Вперше здійснено тристадійну доміно-реакцію Кневенагеля–гетеро-Дільса–Альдера–окиснення та чотиристадійну доміно-реакцію Кневенагеля–гетеро-Дільса–Альдера–елімінування–окиснення. Досліджено радикал-поглинаючу та протипухлинну активність ряду синтезованих тіопіранотіазолонових сполук. Dissertation is devoted to research and development of new methods for the synthesis of thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-ones and their analogues using domino Knoevenagel–hetero-Diels–Alder approach and related processes. The scope of application of domino reactions between substituted salicylaldehydes and methylene active compounds is studied out and expanded. The synthetic procedures for the preparation of new thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-ones and thiopyrano[3,4-c][1,3]chromen-1-carbonitriles are developed and new corresponding compounds are prepared. The synthetic methods for the preparation of new 2-[(3-chloro-3-phenylprop-2-en-1-yl)oxy]benzaldehydes are studied. For the first time undescribed three-step Knoevenagel–hetero-Diels–Alder–oxidation reaction and four-step domino Knoevenagel–hetero-Diels–Alder–elimination–oxidation reactions are discovered and reported. It is shown that the steric orientation of domino Knoevenagel–hetero-Diels–Alder intermediate formed by interaction between 4-(2-formylphenoxy)but-2-enoate and 4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one is contrary to the one expected from electron density distribution in diene and dienophile moieties and is determined by steric and thermodynamic factors. The reaction of crotonic, maleic, fumaric acid and their derivatives with 5-(2-hydroxybenzylidene)-4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-ones is investigated. It is established that the abovementioned reaction is tandem process, which includes the [4+2]-cycloaddition and intramolecular estherification. The stereochemistry of obtained tetracyclic products is studied. The mechanism of forming different stereoisomers, which includes the retro-Michael and Michael reactions, is proposed. The products of heterodiene synthesis involving propiolic acid and its esthers, as well as arylpropiolic acids, do not enter the estherification with hydroxy-group of arylidene fragment due to unsatisfactory steric configuration for this reaction. The lesser-known 7-arylthiopyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-ones are obtained by intermolecular hetero-Diels–Alder reaction, their oxidation with bromine giving 2H,6H-chromenothiopyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-ones is studied. Previously undescribed diastereomerization of Diels–Alder adducts is discovered. A mechanism for this transformation, which includes retro-Michael reaction followed by Michael addition, is proposed. Radical-consuming and antitumor activity of a number of obtained compounds is investigated. Диссертация посвящена исследованию и разработке методов синтеза тиопирано[2,3-d][1,3]тиазол-2-онов и их аналогов с применением домино-реакции Кневенагеля–гетеро-Дильса–Альдера и родственных процесов. Выяснены или расширены области применения домино-реакций между производными салицилового альдегида и метиленактивными соединениями. Разработаны методики синтеза и впервые получен ряд тиопирано[2,3-d][1,3]тиазол-2-онов и тиопирано[3,4-c]хромен-1-карбонитрилов. Межмолекулярной реакцией гетеро-Дильса–Альдера синтезированы малоизученные 7-арилтиопирано[2,3-d][1,3]тиазол-2-оны, исследовано окисление их бромом с образованием 2Н,6Н-хроменотиопирано[2,3-d][1,3]тиазол-2-онов. Впервые реализованы трехстадийная домино-реакция Кневенагеля–гетеро-Дильса–Альдера–окисление и четырехстадийная домино-реакция Кневенагеля–гетеро-Дильса–Альдера–элиминирование–окисление. Исследованы радикал-поглощающая и противоопухолевая активность ряда синтезированых тиопиранотиазолоновых соединений.