Синтез нових амінопохідних 1,4-нафтохінону та їх біологічна активність

Abstract

Дисертаційна робота присвячена розробці нових методів цілеспрямованого синтезу та препаративних методик одержання нових аміно- та амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону. Розроблено новий підхід до синтезу 2-амінокислото-3-хлоро-1,4-нафтохінонів, а також запропоновано нові методики одержання α- та ɤ-лактамних похідних на основі амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону. Для підтвердження будови синтезованих сполук використано методи елементного аналізу, ІЧ-, УФ-, 1Н ЯМР-спектроскопії, індивідуальність доведена методом тонкошарової хроматографії. Проведено віртуальний скринінг біологічної активності та здійснено квантово-хімічні розрахунки реакційної здатності 2-заміщених-3-хлоро-1,4-нафтохінонів. Фармакологічні дослідження нових амінопохідних 1.4-нафтохінону показали наявність у них широкого спектру біологічної дії. Серед синтезованих структур виявлено сполуки-лідери, які проявляють високу фунгіцидну, антибактеріальну, антирадикальну та антиоксидантну активності, також підтверджено, що амінопохідні 1,4-нафтохінону відносяться до нетоксичних речовин. Диссертация посвящена синтезу и разработке препаративных методик целенаправленного синтеза новых амино- и аминокислотных производных 1,4-нафтохинона. Разработан новый подход к синтезу 2-аминокислото-3-хлоро-1,4-нафтохинонов, а также предложены новые методы получения α- и ɤ-лактамных производных на основе аминокислотных замещенных 1,4-нафтохинонов. Для подтверждения структуры новых синтезированных соединений использованы методы элементного анализа, ИК-, УФ-, 1Н ЯМР-спектроскопии, индивидуальность доказана методом тонкослойной хроматографии. Осуществлено виртуальный скрининг биологической активности и осуществлено квантово-химические расчеты реакционной способности 2-замещенных-3-хлоро-1,4-нафтохинонов. Фармакологические исследования синтезированных структур показали наличие в них широкого спектра биологического действия. Среди них выявлены соединения-лидеры, которые проявляют высокую фунгицидную, антибактериальную и антиоксидантную активности, а также подтверждено, что аминопроизводные 1,4-нафтохинона относятся к нетоксическим веществам. The thesis is devoted to the optimization, synthesis and development of preparative methods of purposeful synthesis of the small library of new amino and amino acid derivatives of substituted 1,4-naphthoquinone. A new approach to the synthesis of 2-amino acid-3-chloro-1,4-naphthoquinones is developed. Also improved convenient, versatile method of obtaining chlorides amino acid derivatives of 1,4-naphthoquinone with high yields developed. Also we proposed a new method of synthesis of α- and ɤ-lactam derivatives of 1,4-naphthoquinone by intramolecular and intermolecular N-acylation of chlorides amino acid derivatives of 1,4-naphthoquinone. As a result of this work we synthesized the first series of new amino and amino acid derivatives based on 2-(3,5-di-tert-buthyl-4-hydroxyphenyl)-3-chloro-1,4-naphthoquinone, 2-(9H-сarbazolуl-9)-3-chloro-1,4-naphthoquinone and 2-pirrolidon-3-chloro-1,4-naphtho-quinone, studied chemical characteristics of these compounds and formulations suggested methods for their preparation. The structure of the synthesized compounds was confirmed by elemental analysis, IR-, UV-, 1H NMR-spectroscopy, and thin layer chromatography. Mainly this research work is based on a systematic approach to create antimicrobial and antioxidant compounds including previously not described in the literature amino derivatives of 1,4-naphthoquinone based on in silico, in vitro and in vivo studies. Using computer calculations of web resource PASS Online virtual screening of biological activity were conducted and quantum-chemical calculations of reactivity of 2-substituted-3-chloro-1,4-naphthoquinones performed by program Shrödinger, based on this study the new methods of synthesis of new antimicrobial and antioxidant amino derivatives of 1,4-naphthoquinone were developed. Pharmacological studies of newly synthesized structures showed that they have a wide range of biological effects, in particular fungicidal, antibacterial, antioxidant activity, also was found that amino derivatives of 1,4-naphthoquinone refer to non-toxic substances. Biological screening revealed: eight new powerful antibacterial compounds active against gram-positive bacteria S. aureus and M. luteum; three structures with significant antifungal effect on C. tenuis and A. niger; nine highly active antioxidants that exceed those standards. According to in vivo-studies antioxidant effect of derivatives of 1,4- naphthoquinone provided by activation of endogenous enzymatic antioxidant defense system.