Синтез та властивості поверхнево-активних блочно-гребенеподібних кополімерів на основі ПЕГ- та фторовмісних метакрилатів

Abstract

Дисертація присвячена синтезу нових поверхнево-активних кополімерів блочно-гребенеподібної будови використовуючи гребенеподібні полімери з бічними поліетиленгліколевими та фтороалкільними ланцюгами та кінцевими реакційними фрагментами п-похідних ізопропілбензену. Такі макромолекули-прекурсори були використані для прищеплення методом радикальної або нерадикальної реакції блоків синтетичних або природних полімерів. В роботі досліджено кінетичні особливості синтезу гребенеподібних полімерів-прекурсорів в присутності функціональних передавачів ланцюга та блок-кополімерів на їх основі, встановлено можливості контролю структурних, молекулярно-масових та колоїдно-хімічних характеристик нових кополімерів. Значну увагу приділено вивченню утворення міцел і міжмолекулярних комплексів з прогнозованими розміром і морфологією. Показано, що синтезовані полімери є ефективними носіями протиракових препаратів, білків, нуклеїнових кислот та флуоресцеїномічених олігонуклеотидів, що має практичну цінність при створенні водних міцелярних систем доставки терапевтично активних речовин та може бути використано при розробці нових підходів для лікування онкологічних захворювань, генної інженерії, мічення та візуалізації біологічних об’єктів. Диссертация посвящена синтезу новых поверхностно-активных сополимеров блочно-гребнеобразного строения используя гребнеобразные полимеры с боковыми полиэтиленгликолевыми и фторалкильными цепями и конечными реакционными фрагментами п-производных изопропилбензена. Такие макромолекулы-прекурсоры были использованы для привития методом радикальной или нерадикальной реакции блоков синтетических или природных полимеров. В работе исследованы кинетические особенности синтеза гребнеобразных полимеров-прекурсоров в присутствии функциональных передатчиков цепи и блок-сополимеров на их основе, установлено возможности контроля структурных, молекулярно-массовых и коллоидно-химических характеристик новых сополимеров. Значительное внимание уделено изучению образования мицелл и междумолекулярных комплексов с прогнозируемыми размером и морфологией. Показано, что синтезированные полимеры являются эффективными носителями противораковых препаратов, белков, нуклеиновых кислот и флуоресцеиномеченых олигонуклеотидов, что имеет практическую ценность при создании водных мицеллярных систем доставки терапевтически-активных веществ и может быть использовано при разработке новых подходов для лечения онкологических заболеваний, генной инженерии, мечения и визуализации биологических объектов. The thesis is devoted to synthesis of novel surface-active copolymers of block/comb-like structure by usage of comb-like copolymers with side polyethylene glycol or fluoroalkyl chains and terminal reactive fragments of i-propyl benzene p-derivatives. Such telechelic comb-like polymers obtained by radical polymerization of appropriate methacrylates in presence of functional peroxy-, epoxy- or amine-containing isopropyle p-derivatives as chain transfer agents (CTA). Molecular-weight characteristics regulation of final comb-like copolymers provided by macromer molecular weight variation and CTA selection and its variation in reactive mixture. Control under side-chains lengths and molecular-weight distribution of obtained homo-/copolymers and yield of macromolecules achieved as a result. Variation of macromeric molecular weight led to change of termination mechanism of polymeric radicals and molecular-weight characteristics and yield of macromolecules as a result. It was established that diffusion control of formation and termination of polymeric radicals on CTA molecules into local zones with high viscosity was intrinsic for PEG-methacrylates radical polymerization. Obtained comb-like polymers with a terminal reactive group (peroxide-, epoxide- or amine) successfully used as macromolecules-precursors for synthesis of polymers with complex architecture, which combine linear and comb-like chains. Thus, grafted polymerization reaction of functional monomers, initiated by comb-like polymers with a terminal peroxide moiety investigated. It was established that macromolecular origin of telechelic macroinitiators determines of polymerization elemental steps localization in colloidal zones with high viscosity which led to increasing of polymerization rate and number of macromolecules with terminal functional fragments. We observed it during hydrophilic monomers polymerization, initiated by obtaining terminal polyperoxides, at presence of functional isopropyl benzene derivatives (for example, epoxidic). The possibility of obtaining block-copolymers with terminal functional fragments shown by using of appropriate isopropyl benzene derivatives. An alternative approach to the synthesis of block-copolymers via interaction of functional terminal fragments in the composition of pre-synthesized macromolecules-precursors is proposed. Colloidal-chemical properties of amphiphilic comb-like copolymers with PEG-side chains, block-copolymers based on them, and block-copolymers with hydrophobic fluorine-containing block were studied. Solubility, surface activity, degree of aggregation, size and morphology of forming in solution micellar structures determined by the main parameters of comb-like PEG-containing polymer structure: the lengths of side and main macromolecular chains. The significant impact on comb-like PEG-containing polymer solubility, sizes and morphology of formed by them micellar structures in aqueous solution has the dense arrangement of PEG-side chains in polymer. It was established that denser side PEG chains location in the polymer has a significant effect on the solubility of comb-like PEG-containing polymers, the size and of the micellar structures formed by them in aqueous solution. It explained by labored access of water molecules to PEG-side chains for their effective hydration due to weak hydrophobic and / or hydrogen bonds between ethylene oxide moieties. In present thesis shown two approaches for preventing side chains interacting with each other and, therefore, improving the solubility in aqueous medium: the first approach consists in synthesis of copolymers with PEGMA units, which evenly distributed along the copolymer chain, and do not form blocks; the second – producing of adducts by comb-like PEG-containing copolymers interaction with monobasic aliphatic carboxylic acids. In both cases, micellar core morphology changes in comparison with micellar structures formed by original poly(PEG-methacrylate). This factor determined an ability of synthesized homo-/copolymers and their adducts with carboxylic acids to solubilize hydrophobic dye Sudan (III). Colloidal-chemical properties of amphiphilic block-/comb-like copolymers controlled by varying lengths of fluorine- or PEG-containing side chains, comb-like and linear blocks. Synthesized block-/comb-like copolymers can form intermolecular complexes with other substances of natural and / or synthetic origin. Thus, interpolyelectrolyte complexes formation between nucleic acids and poly(N,N-(dimethylamino) ethyl methacrylate)s block in block/comb-like polymer is confirmed. Intermolecular lysozyme associates decomposition established by their hydrophobic interaction with fluoroalkyl-containing block in poly(fluoroalkyl methacrylate)-block-poly(N-vinylpyrrolidone). At the same time, released protein molecules form intermolecular complexes with hydrophilic poly(N-vinylpyrrolidone) blocks subsequently. Synthesized comb-like and block/comb-like macromolecules are effective carriers of anticancer drugs, antimicrobial proteins, nucleic acids and fluorescence-labeled oligonucleotides. It has practical implications for creating of micellar drug delivery systems and can be used in the field of novel approaches development for cancer treatment, genetic engineering, biological objects labeling and imaging.