Синтез полімерних носіїв ліків з поліетиленгліколевими та поліелектролітними бічними ланцюгами на основі епоксидовмісних поліпероксидів

Abstract

Дисертаційна робота присвячена створенню нових поверхнево-активних полімерних носіїв ліків. Запропоновано та досліджено нову стратегію синтезу функціональних полімерів з бічними ПЕГ та поліелектролітними ланцюгами катіонної і аніонної природи шляхом послідовних реакцій радикальної полімеризації, полімераналогічних перетворень за участю епоксидних та пероксидних фрагментів полімерів різного функціонального складу і мікроструктури. Встановлено основні закономірності полімераналогічних перетворень за участю епоксидних фрагментів у складі поліпероксидів та монометилового етеру ПЕГ. Досліджено кінетичні закономірності розкладу пероксидних груп у складі ПЕГ-вмісних гребенеподібних полімерів в діоксані і встановлено, що енергія активації розкладу пероксидних груп в них є значно нижчою за енергію активації розкладу пероксидних груп їх аналогів без ПЕГ фрагментів. Встановлена концентраційна залежність кінетичних параметрів полімеризації, ініційованої ПЕГ-вмісними поліпероксидами, внаслідок утворення ними клубків - клітин та перебігу в них елементарних стадій полімеризації. Отримано та досліджено нові водорозчинні поверхнево-активні гребенеподібні полімери з ПЕГ та поліелектролітними бічними ланцюгами. Показано можливості зв’язування за різними механізмами протипухлинних ліків з носіями та утворення ними нано- та мікророзмірних водних систем доставки. Нові міцелярні носії і системи доставки ліків є малотоксичними, забезпечують пришвидшення доставки ліків в пухлинні клітини, зниження необхідної терапевтичної дози та подолання набутої резистентності клітин до ліків. Диссертационная работа посвящена синтезу новых поверхностно-активных полимерных носителей лекарственных препаратов. Предложена и исследована новая стратегия синтеза функциональных полимеров с боковыми ПЭГ и полиэлектролитными цепями катионной и анионной природы путем последовательных реакций радикальной полимеризации, полимераналогичных превращений с участием эпоксидных и пероксидных фрагментов полимеров различного функционального состава и микроструктуры. Установлены основные закономерности полимераналогичних превращений с участием эпоксидных фрагментов в составе полипероксидов и монометилового ефира ПЭГ. Исследованы кинетические закономерности распада пероксидных групп в составе ПЭГ-содержащих гребнеобразных полимеров в диоксане и установлено, что энергия активации распада пероксидных групп в них значительно ниже энергии активации распада пероксидных групп их аналогов без ПЭГ фрагментов. Установлена концентрационная зависимость кинетических параметров полимеризации, инициированной ПЭГ-содержащими полипероксидами, вследствие образования ими клубков - клеток и протекания в них элементарных стадий полимеризации. Получены и исследованы новые водорастворимые поверхностно-активные гребнеобразные полимеры с ПЭГ и полиэлектролитными боковыми цепями. Показаны возможности связывания по различным механизмам противоопухолевых веществ с носителями и образование ими нано- и микроразмерных водных систем доставки. Новые мицеллярные носители и системы доставки лекарственных препаратов являются малотоксичными, обеспечивают ускорение доставки лекарств в опухолевые клетки, снижение необходимой терапевтической дозы и преодоление приобретенной резистентности клеток к лекарствам. The thesis is devoted to the tailored synthesis and study of the properties of novel surface-active polymeric drug carriers combining side PEG and polyelectrolyte chains as well as to the development of derived waterborne delivery systems. The strategy of the synthesis of PEG and polyelectrolyte based carriers via consequent reactions of radical polymerization, polymer-analogous transformations involving epoxy and peroxide fragments of epoxide-containing polyperoxides of various composition and microstructure were proposed and studied. The kinetic regularities of copolymerization of unsaturated peroxide 5-tert-butylperoxy-5-methyl-1-hexene-3-yne (VEP) with glycidyl methacrylate, N-isopropylacrylamide and N-vinylpyrrolidone in binary and ternary systems were studied, as well as monomer reactivity ratio and copolymers microstructures were determined. The main peculiarities of the interaction of PEG monomethyl ether with epoxy fragments of epoxide-containing polyperoxides were established. The dependences of the degree of PEG chain attachment on polyperoxide microstructure and PEG chain length explained by “neighbor effect” were observed. There was shown the dependence of PEG grafting degree on the length of GMA link blocks. Kinetic study of the decomposition of peroxide groups of PEGylated comb-like polyperoxide revealed the absence of VEP link induced decomposition as well as the sharp decrease of activation energy of the reaction in comparison with the decomposition of peroxide containing fragments of initial polyperoxide without PEG fragments in the same conditions. The dependences of kinetic parameters of polymerization initiated by PEGylated polyperoxides on their concentration were studied. Unexpected peculiarities of the polymerization, noticable decrease of effectiveness of initiation and order by initiator are explained by the course of elementary stages in spatially confined zones formed by macromolecules in the solution at definite concentration. Novel water-soluble comb-like polymer surfactants combining PEG and polyelectrolyte chains of cationic and anionic type were synthesized. Their molecular weight characteristics, functionality, surface activity were studied using SEC and GPC techniques, FT-IR, NMR spectroscopy and elementary analysis. The binding anticancer drugs, doxorubicin and Ru(+3) complex, using PEGylated and polyelectrolyte based carriers via distinct mechanisms or their combination was studied using luminescent, RAMAN, UV-spectrocopy, and surface tension measurement. Stable nano- and microscale water based drug delivery systems containing micelle-like structures loaded with drugs were developed and studied by TEM, SEM and DLS methods. The testing developed PEG and polyelectrolyte containing comb-like polymeric carriers and derived drug delivery systems in vitro and in vivo stationed that the are nontoxic, provide the acceleration of drug delivery to tumor cells, reduce the required therapeutic dose and overcome acquired resistance of cells to drugs.