Арил- і бензилзаміщені гетероцикли на основі реагентів, одержаних з використанням арендіазонієвих солей

Abstract

Дисертація присвячена створенню нових підходів до синтезу поліфункційних реагентів, одержаних з використанням діазонієвих солей, та молекулярному дизайну арил- і бензилзаміщених гетероциклів на їх основі. Вивчено реакції 2-арилхінонів з С-, S- та N-нуклеофілами, які проходять з утворенням бензогетероциклів, з’ясовані закономірності їхнього перебігу, регіо- та хемоселективність. Вперше показано, що 2-функціоналізовані піроли, тіофени та похідні 2 метилфуран-3-карбонової кислоти арилюються селективно в умовах реакції Меєрвейна за участю положення 5 гетероциклу. Детально досліджено низку реакцій аніонарилювання акролеїну, метилвінілкетону і акрилатів. Показано, що отримані у цих реакціях продукти є зручними реагентами для синтезу бензилзаміщених піролів, фуранів та тіазолів. Запропоновано новий ефективний спосіб синтезу похідних 3,4-дигідроізокумарину та ізокумарину, який ґрунтується на циклізації в процесі арилювання низки ненасичених сполук орто-алкоксикарбоніларендіазоній бромідами. Розроблено методи одержання нових гетероциклічних сполук з 1-арилпіразольними та 1-арил-1,2,3-триазольними фрагментами та сполук з новими ансамблями гетероциклів. Знайдено новий одностадійний метод отримання похідних 1,2,4-триазолу. Досліджено протипухлинну та антимікробну активність одержаних речовин. Знайдено ряд ефективних цитостатиків, перспективних для поглиблених фармакологічних випробовувань. The thesis is concerned with the development of new advanced approaches to synthetic methodologies towards novel polyfunctional reagents obtained with diazonium salt utilization and molecular design of aryl- and benzyl- substituted heterocycles on their basis. The reactions of 2-aryl quinones with C, S- and N-nucleophiles affording the respective benzoheterocycles generation were extensively studied, the main regularities of their pathways were elucidated. The influence of electronic effects of the substituents in benzene ring and the nature of nucleophile were summarized, and the reactions conditions for their regio- and chemoselectivity achieving were established. The efficient synthetic protocols for 7-aryl-5-hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-ones, 3,7-disubstituted 2,6-diamino-4-arylfuro[2',3':4,5]benzo[b]-furanes and 6-aryl-5-hydroxy-3-ethoxycarbonylindoles obtaining were developed. The arylation of 2-functionalized pyrroles, thiophenes and 2-metylfuran-3-carboxylic acid derivatives in the Meerwein reaction conditions was investigated. It was shown that the reaction occurred at the heterocycles 5-position. In contrast furan and thiophene-3-carbaldehydes being treated with diazonium salts formed 2-aryl substituted furans and thiophenes. It was discovered that 2-thiophenecarboxylic acid ethyl ester reacted with diazonium salts producing the mixture of 5- and 3-positions arylated products. The properties of the obtained compounds were studied. A series of anionarylation reactions of acrolein, methyl vinyl ketone and acrylates were investigated in detail. The arylation products obtained in this way were found to be the convenient reagents for the synthesis of benzyl substituted pyrroles, furans and thiazoles. [2+3]-Cyclocondensation of alkyl (3-aryl-2-bromo)propionates with substituted thioureas, selenourea, thiosemicarbazones, 3-(R-aniline)-2-cyano-3-thioxopropionic acids esters and amides was studied. The above mentioned reaction was suggested as the convenient approach for 2,5-disubstituted and 2,3,5 trisubstituted 4 thiazolidinedione derivatives construction containing benzyl substituent group in 5-position. It was found that 3-aryl-2-bromopropanoic acids oxidation with thionyl chloride in the presence of N-benzyl-N-methylmorpholine chloride lead to 3-chloro-2-chlorocarbonylbenzo[b] thiophenes formation. The properties of 4-aryl-3-thiocyanatobutan-2-ones were studied. It was shown that their reaction with of 2-aminothiophene-3-carboxylic acids esters was resulted is tandem cyclization with the consistent thiazole and pyrimidine rings annelation leading to thieno[2,3-d]thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives obtaining. The efficient synthetic approach for 5-R-benzyl-2-mercaptothiazoles generation was developed based on newly synthesized α-thiocyanatoaldehydes and α-thiocyanatoketones treatment with thiourea. The new version of the domino reaction as a sequential Knoevenagel–hetero-Diels–Alder transformation involving C=C–C=S diene system had been developed. 3,5,5а,11b-Tetrahydro-2Н,6Н-chromeno[4',3':4,5]thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2,6-dione derivatives were obtained by treatment of 2-formylphenyl-3-arylacrylic acid esters with isorhodanine. A new efficient synthetic approach towards 3,4-dihydroisocoumarin and isocoumarin had been developed. The suggested protocol was based on the cyclization proceeding through a series of unsaturated compounds arylation with o-methoxycarbonyl arenediazonium bromides in the presence of CuBr as a catalyst. The scope and limitations of this reaction were investigated. The reaction mechanism had been suggested which might explain the two possible ways of its proceeding (intramolecular cyclization or halogenoarylation) with respect to the substituent nature in the ortho-position relative to the diazonium group, the nature of diazonium salt anion (Cl– or Br–) and the structure of the respective unsaturated compound. The effective methodologies for obtaining novel heterocyclic compounds with 1-arylpyrazole and 1-aryl-1,2,3-triazole moieties and the compounds containing novel heterocyclic ensembles were developed. It was shown that ethyl 2-chloro-2-(arylhydrazono)etanoate treatment with thiazolidine-2,4-dione enabled the rearrangement reaction occurring which led to triazole ring construction and ethyl 1-aryl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate generation. The suggested pathway was recognized as a novel one-stage method for 1,2,4-triazole derivatives synthetic access. The efficient synthetic protocol for pyrazolo[3,4-d]pyridazine-7-ones preparation was developed via 3,4-bis-functionalized 1-arylpyrazoles condensation with hydrazine and its derivatives. It was found that ethyl 1-aryl-4-formyl-1H-pyrazole-3-carboxylate condensation with rhodanine products readily undergo recyclization resulted in 7-oxo-2-phenyl-2,7-dihydrothiopyrano[3,4-c]pyrazole-5-carboxylic acid formation under the action of aqueous solutions of alkali and the subsequent acidification of the reaction medium. Pharmacological screening of newly synthesized compounds was performed for their antitumor and antimicrobial responses evaluation. A group of lead compounds possessing strong cytostatic action was identified for their further advanced pharmacological testing. Диссертация посвящена новым подходам к синтезу полифункциональных реагентов, полученных с использованием диазониевих солей, и молекулярному дизайну арил- и бензилзамещенных гетероциклов на их основе. Изучены реакции 2-арилхинонов с С-, S- и N-нуклеофилами, протекающие с образованием бензогетероциклов, выяснены закономерности их протекания, регио- и хемоселективность. Впервые показано, что 2-функционализированные пирролы, тиофены и производные 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты арилируются селективно в условиях реакции Меервейна с участием положения 5 гетероцикла. Подробно исследован ряд реакций анионарилирования акролеина, метилвинилкетона и акрилатов. Показано, что полученные в этих реакциях продукты являются удобными реагентами для синтеза бензилзамещенных пирролов, фуранов и тиазолов. Предложен новый эффективный способ синтеза производных 3,4-дигидроизокумарина и изокумарина, основанный на циклизации в процессе арилирования ряда непредельных соединений орто-алкоксикарбониларендиазоний бромидами. Разработаны методы получения новых гетероциклических соединений с 1-арилпиразольными и 1-арил-1,2,3-триазольными фрагментами и соединений с новыми ансамблями гетероциклов. Найден новый одностадийный метод получения производных 1,2,4-триазола. Исследовано противоопухолевую и антимикробную активность полученных веществ. Найдено ряд эффективных цитостатиков, перспективных для углубленных фармакологических испытаний.