Синтез, хімічні та біологічні властивості конденсованих гетероциклічних похідних хінонів

Abstract

Дисертаційна робота присвячена розробці методів синтезу, встановленню будови, дослідженню фІзико-хімічних властивостей нових конденсованих похідних хінонів та пошук серед них сполук з біологічною активністю. При проведенні реакції 1,4-нафтохінону з 2,3 -диметилбутадієном вперше окрім раніше описаного продукту циклоприєднання зафіксовано та виділено ще один продукт, - систему з новим ендоциклІчним подвійним зв’язком. Показано, що визначальним фактором регіоселективного перебігу реакції 1,4-нафтохінону з дієнами та гетеродієнами є вплив замісника в 5 положенні 1,4-нафтохінону. Встановлено, що донорні замісники (-ОМе, -ОСОМе) спрямовують атаку нуклеофільного центру дієну в З положення відповідного 1,4-нафтохінону, а акцепторні - в 2 положення. Винятком є гідрокси- та аміногрупа, які за рахунок утворення водневого зв’язку з атомом кисню в 4 положенні 1,4-нафтохінону, спрямовують атаку нуклеофільного центру дієну в 2 положення. Досліджено шляхи перебігу реакцій та розроблено оптимальні умови одержання нітрогеновмісних похідних хінонів взаємодією 5-R-1,4-нафтохінонів з N,N- диметилгідразоном-2-бутеналь, 1 -ацетокси-1,3-бутадіеном. Виявлено закономірності перебігу реакщ Дільса-Альдера 1,4-нафтохінонів із арилметилідентіоксотіазолідонами яка контролюється природою замісника в положення 5 нафтохінона. За результатами PASS та молекулярного докінгу виділено моделі для прогнозування біологічної активності досліджуваних сполук. На основі фармакологічних досліджень виділено ряд активних речовин з антимікробною та протипухлинною активностями. Диссертация посвящена разработке методов синтеза, установлению строения, исследованию физико-химических свойств новых производных 1,4-нафтохинона и поиск среди них соединений с биологической активностью. При проведении реакции 1,4-нафтохинона с 2,3-диметилбутадиеном впервые кроме продукта циклоприсоединения, который был ранее описан, удалось зафиксировать и выделить еще один продукт - систему с новой эндоциклической двойной связью, которая может образовываться за счет элиминирования 2 протонов и возможно является продуктом реакции окисления избыточным количеством 1,4- нафтохинона в минорных количествах. Было показано, что полученные дигидроантрацендионы окисляются под действием оксида марганца с образованием антрахиноновых систем с выходом 89- 94%. На базе квантово-химических расчетов в пакете B3LYP / 6-31G (d, р) установлено, что донорное влияние -ОМе и -ОСОМе групп в 5 положении 5-R-1,4- нафтохинона направляет атаку нуклеофильного центра диена в 3 положение, a -NH2, -ОН и -NO2 группы в 2 положение, что было подтверждено экспериментально полученными результатами. Определяющим фактором в региоселекгивности протекания реакции является влияние заместителя в 5 положении 1,4-нафтохинона Установлено, что природа заместителя, а именно донорное воздействие (-ОМе, - ОСОМе) направляет атаку нуклеофильного центра диена в 3 положения соответствующего 1,4-нафтохинона, а акцепторное влияние - в 2 положение. Исключение составляет гидрокси и аминогруппа, которые хотя и являются электронно- донорными, однако за счет образования водородной связи с атомом кислорода в 4 положении 1,4-нафтохинона, направляют атаку нуклеофильного центра диена в 2 положение аналогично электроноакцепторным заместителям. Исследованы пути протекания реакций и разработаны оптимальные условия получения производных хинонов взаимодействием 5-амино-1,4-нафтохинонов с 2-бутеналь-Ы, N- диметилгидразоном и 1-ацетокси-1,3-бутадиеном. Показано, что при взаимодействии 5- R- 1,4-нафтохинонов с арилметилидентиоксотиазолидонами наблюдается образование смеси двух региоизомеров, которые были разделены методом препаративной тонкослойной хроматографии. По результатам PASS и молекулярного докинга выделены модели для прогнозирования биологической активности исследуемых соединений. Определены перспективные направления экспериментальных исследований - антимикробной и противоопухолевой активностей, что было подтверждено экспериментальным путем. Методом молекулярного докинга 1 Ь(4-фторфенил) -6-метокси-ЗД 1-дигидро- 2Н-бензо [2,3-с/] [1,3] тиазол-2,5,10-триона по программе Glide показано сродство к фрагменту белка 2ABL, что может свидетельствовать о вероятном механизме его противоопухолевой активности. The thesis is devoted to development of methods of synthesis, structure determination, the study of physical and chemical properties of new condensed quinone derivatives and search of compounds with biological activity. In carrying out the reaction of 1,4-naphthoquinone with 2.3-dymetylbutadiene first addition to previously described cycloaddition product registered and selected another product, the new system with endocyclic double bond. It is shown that the determining factor regioselectively the reaction of 1,4-naphthoquinone with diene and heterodiene is the impact of the substituent in the 5 position of the 1,4-naphthoquinone. Found that donor substituents (-OMe, -OCOMe) direct nucleophilic attack center diene 3 of the relevant 1,4- naphthoquinone and acceptor - 2 position. The exception is hydroxy and amino, are due to the formation of hydrogen bond with the oxygen atom in the 4 position of the 1,4- naphthoquinone, direct nucleophilic attack center diene 2 position. Investigated by flow reactions and optimum conditions designed to obtain quinone derivatives of nitrogen reacting 5-R-1,4-naphthoquinones of crotonaldehyde N,N-dimethylhydrazone, 1-acetoxy-1,3- butadiene. Revealed regularities of Diels-Alder reactions of 1,4-naphthoquinones of 5- arylidene-2-thioxo-4-thiazolidinones controlled nature of the substituent in position 5 naphthoquinone. As a result of PASS and molecular docking selected model to predict the biological activity of the compounds. On the basis of pharmacological studies highlighted a number of active substances with antimicrobial and antitumor activity.