5-Карбофункціоналізовані 4-Хлоро-1Н-імідазоли: синтез, структурна модифікація та біологічні властивості

Abstract

Дисертаційна робота присвячена розробленню методології синтезу нових хемотипів 5-карбофункціоналізованих 4-хлоро-1Н-імідазолів, та їх спрямованій структурній модифікації для конструювання біоактивних систем. Створено препаративно зручні способи синтезу 5-форміл-4-хлоро-1Н-імідазолів взаємодією N-заміщених гліцинамідів та імідазолідин-2,4-діонів із реагентом Вільсмейєра-Хаака. Знайдені умови селективного введення в положення 2 імідазольного циклу галогенів, N-, О- та S- вмісних функціональних груп, які лягли в основу препаративного синтезу 2-функціоналізованих 5-форміл-4-хлоро-1Н-імідазолів. Синтетичний потенціал альдегідної групи 5-форміл-4-хлоро-1Н- імідазолів використано для отримання нових типів 5-карбофункціоналізованих імідазолів, бігетероциклічних та конденсованих імідазоловмісних систем. На основі 4-сульфанілбензилімідазол-5-карбальдегідів синтезовані нові біелектрофільні системи - 5-формілімідазол-4-сульфохлориди, які використані для одержання похідних невідомої раніше гетероциклічної системи - 2,5- дигідроімідазо[4,5-е][1,2,3]тіадіазин-1,1-діоксиду. В ряду 5-трифторометил-4-хлоро-1Н-імідазолів, тіосемикарбазонів та ізонікотиноїлгідразонів 4-хлоро-1Н-імідазол-5-карбальдегідів знайдені сполуки із протитуберкульозною активністю. Встановлено, що (5-формілімідазол-4-іл)тіооцтові кислоти в експериментах in vitro проявляють високу антиоксидантну активність. Серед 5-(4-хлоро-1Н-імідазоліл)метилен-1,3-тіазолідин-2,4-діонів і продуктів їх екзоциклічного відновлення виявлено сполуки з вираженою гіпоглікемічною активністю. Диссертационная работа посвящена созданию методологии синтеза новых хемотипов 5-карбофункционализованных производных 4-хлор-1Н-имидазола и их направленной структурной модификации для конструирования биоактивных систем. Ключевыми субстратами для синтеза 5-карбофункционализованных 4- хлор-1Н-имидазолов являются 1-алкил(арил)-2Н(хлор, арил)-5-формил-4-хлор- имидазолы, полученные из N-алкил(арил)глицинамидов, N-ароил-N- арил(алкил)глицинамидов и 1-алкил(арил)имидазолидин-2,4-дионов в условиях реакции Вильсмейера-Хаака. Исходя из 5-гидроксиметил-4-хлоримидазолов, полученных восстановлением альдегидной группы 5-формил-4-хлоримидазолов синтезированы 5-фторметил-4-хлоримидазолы и 5-хлорметил-4-хлоримидазолы, которые были использованы в синтезе ряда неизвестных ранее бигетероциклических гибридных систем - 1-(5-имидазолил)метил-1,2,3-триазолов и 1-(5-имидазолил)дигидропирроло[3,4-d]триазол-4,6(1Н,5Н)-дионов. Для 1-(2-галогеноарил) -5-аминометилимидазолов и 1- (2-бромоарил) -5 -[(ацетилсульфанил)метил]-4-хлор-1Н-имидазолов найдена оригинальная реакция некаталитического внутримолекулярного N- и S- арилирования в ранее неизвестные 3-хлоримидазо[1,5-а]хиноксалины и 3-хлоримидазо-[5,1-c][1,4]- бензотиазины. Разработан способ селективного окисления 4-хлор-5-формилимидазолов в 4-хлоримидазол-5-карбоновые кислоты. Установлено, что окисление альдегидной группы 5-формил-4-хлоримидазолов N-бромсукцинимидом сопровождается бромированием положения 2 имидазольного цикла. Реакцией 4-хлор-1Н-имидазол-5-карбальдегидов с гидразином и его производными синтезированы соответствующие гидразоны и тиосемикарбазоны, которые использованы для получения ряда биологически активных бигетероциклических систем: (1,3-тиазол-2-ил)гидразонов 1-арил-4- хлор-1Н-имидазол-5-карбальдегидов, [({[4-хлор-1Н-имидазол-5-ил]метилен}- гидразино)-4-оксо-1,3-тиазол-5-ил]уксусных кислот. Химический потенциал альдегидной группы 5-формил-4-хлоримидазолов был эффективно раскрыт в реакциях с СН-нуклеофильными реагентами. Взаимодействием 5-формил-4-хлоримидазолов с нитроалканами, арил-(гетерил)метилкетонами, азолидонами и последующей модификацией продуктов конденсации получены производные имидазола, содержащие в положении 5 цикла нитропиролидиновый, пиролизиновый, нитрохроменовый, пиразолиновый, пиролиновый фрагменты. Эффективным методом модификации серосодержащими фрагментами положения 4 имидазольного цикла 1-арил-5-формил-4-хлор-1Н-имидазолов являэться их взаимодействие с тиоалканкарбоновыми кислотами и бензилмеркаптаном. Полученные 4-(бензилсульфанил)-5-формил-1H- имидазолы при селективном окислении молекулярным хлором, были превращены в неизвестные ранее 1-арил-5-формил-1Н-имидазол-4- сульфохлориды. Разработанные методы их использования в синтезе соответствующих сульфокислот, сульфонилазидов, сульфониламидов и эфиров, а также новой конденсированной гетероциклической системы - 2,5-дигидроимидазо[4,5-е][1,2,3]-тиадиазин-1,1-диоксида. В рядах (имидазол-5-ил)гидразонов и тиосемикарбазонов, 1-нитро-2-(имидазол-5-ил)этенов, 4-(имидазол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 карбо-нитрилов найдены соединения, которые в диапазоне концентраций 0,25-125мкг/мл проявляют широкий спектр противомикробного действия. Установлено, что отдельные представители N'-[(1Н-имидазол-5-ил) метилен]изо¬никотино¬гидразидов, тиосемикарбазонов 5-формил-4-хлор-1Н-имидазола и 1-арил-5-трифторметил-4-хлор-1Н-имидазола в концентрациях 0,05 мкг / мл в 4 раза более эффективными против М. tuberculosis, чем препарат первого ряда изониазид при значительно меньшей острой токсичности. Полученные в экспериментах in vitro результаты исследований 5-карбофункционализованных производных имидазол-4-тиоалканкарбонових кислот показали, что указанный тип соединений обладает выраженной антиоксидантной активностью в диапазоне концентраций 10-1-10-3моль / л. Исследование гипогликемического действия {5-[(1,3-тиазолидин-5- илиден)метил]имидазол-4-ил}тиоуксусных кислот, 5-[(1-арил-4-хлор-1Н- мидазолил-5-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дионов и их экзогидрованных аналогов, проведенные в эксперименте in vivo, показали, что они проявляют больший и более длительный гипогликемический эффект чем препарат сравнения пиоглитазон при низкой острой токсичности. The thesis is devoted to the development of a methodology for the synthesis of new chemotypes of 5-carbo-functionalized 4-chloro-1H-imidazole, and their directed structural modification for the design of bioactive systems. Preparationally convenient methods for the synthesis of 5-formyl-4-chloro-1Himidazole by the interaction of N-alkyl (aryl) glycinamide, N-aroyl-N-alkyl (aryl) glycinamide and imidazolidine-2,4-dione with the Vilsmeier-Haack reagent were developed. The conditions for the introduction into position 2 of the imidazole ring of halogens, N-, O- and S-containing functional groups were established, which served as the basis for the preparative synthesis of the corresponding 2-functionalized 5-formyl-4-chloro-1H-imidazoles. The synthetic potential of the aldehyde group of 5-formyl-4-chloro-1Himidazole was used to obtain new types of 5-carbo-functionalized imidazole, biheterocyclic and condensed imidazole-containing systems with potential biological activity. The conditions for the nucleophilic substitution of the chlorine atom at position 4 of the 5-formyl-4-chloro-1H-imidazole nucleus were studied, which allowed the development of a productive method for the synthesis of 4-S-substituted 5- formylimidazoles. A method has been developed for converting 4- sulfanylbenzylimidazole-5-carbaldehydes into new bielectrophilic systems. 5- formylimidazole-4-sulfochlorides, which are used to prepare derivatives of the previously unknown heterocyclic system 2,5-dihydroimidazo [4,5-e][1,2,3] thiadiazine -1,1-dioxide. Compounds with anti-tuberculosis activity were found in the series 5-trifluoromethyl-4-chloro-1H-imidazole, thiosemicarbazones and isonicotinoylhydrazones of 4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehydes. It has been established that (5-formylimidazol-4-yl) thioacetic acids and their structurally modified derivatives exhibit high antioxidant activity in vitro experiments. In the series 5- (4-chloro-1H-imidazolyl) methylene-1,3-thiazolidine-2,4-diones and products of their exocyclic reduction, compounds with pronounced hypoglycemic properties were identified.