Органічні азиди як зручні структурні блоки у синтезі нітрогеновмісних гетероциклів

Abstract

Дисертація присвячена дослідженню і розробці нових напрямів використання органічних азидів у конструюванні нітрогеновмісних гетероциклів, зокрема синтезу похідних 1,2,3-триазолу, тетразолу та конденсованих піримідинів. Вивчено маловідомі особливості Сu(I)-каталітичної реакції 1,3-диполярного циклоприєднання за участю азидів та алкінів різної природи. З’ясовано закономірності перебігу СuAAC реакцій та сформовано основні вимоги до вибору каталітичної системи у випадку низькомолекулярних азидів, азидів або алкінів з об’ємними замісниками та азидів, що містять фрагменти, здатні ефективно комплексувати Сu(I). Розроблено методики синтезу і вперше одержано низку стерично утруднених азидів та азидів з гетероциклічним замісником, виявлено можливість їхнього використання у синтезі 1,2,3-триазолів. Циклоприєднанням синтезованих азидів до термінальних алкінів отримано низку нових 1,4-дизаміщених 1,2,3-триазолів. Виявлено утворення некласичних продуктів у реакціях етилпроп-2-інілметилфосфонату з (гет)ароматичними азидами, що містили естерну групу. Досліджено новий тип каталізаторів на основі π-комплексів Сu(I) у СuAAC реакціях. Розширено межі застосування реакцій циклоконденсації органічних азидів (азидів з алкільними, арильними і гетарильними замісниками) з метиленактивними сполуками (метиленкетонами та ацетонітрилами, активованими карбонільними, сульфур- і фосфоровмісними групами та (гет)ароматичним ядром), каталізованими основами. Знайдено нові напрямки проходження реакції циклоконденсації азидів. Виявлено некласичну та нетипову конкуренцію естерної групи з кетогрупою в реакції з азидами, та обговорено аспекти механізму цієї реакції. Одержано важкодоступні 1Н-1,2,3-триазол-4-карбонові кислоти з циклопропіл-, трифторметильними та 4,4-діетоксиметильними замісниками. Запропоновано зручний спосіб синтезу важкодоступних 1,5-дизаміщених 1Н-1,2,3-триазолів із простих реагентів і без використання металів як каталізаторів. Знайдено нові високореакційноздатні реагенти, зокрема метиленкетони та ацетонітрили, які дозволяють проводити реакцію циклоконденсації з азидами за короткий час при кімнатній температурі, що задовольняє вимоги концепції «click»-хімії. Показані можливості застосування таких реакцій у молекулярному дизайні похідних 1,2,3-триазолу. Запропоновано нові перетворення функціональних угрупувань у каркасі триазолу. Розроблено однореакторні методики одержання азидів in situ і їх наступне циклоприєднання. Досліджено нові варіанти доміно-реакції органічних азидів. Взаємодією орто-заміщених арилазидів з ацетонітрилами, активованими гетароматичним ядром, одержано нові похідні [1,2,3]триазоло[1,5-a]хіназоліну. Розроблено доміно-реакції, які дозволяють із високими виходами та за короткий час (до 5 хв) одержувати нові [1,2,3]триазоло[4,5-b]піридини та [1,2,3]триазоло[1,5-а] піримідини. Розроблено нові реакції, зручні для створення комбінаторних бібліотек, зокрема високопродуктивний спосіб синтезу 5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамідів. Розширено межі застосування маловивчених підходів до синтезу тетразолів. Одержано нові похідні 1-заміщеного тетразолу, та вивчено поведінку низки нових N-нуклеофілів у нещодавно розробленому нами способі анелювання піримідинового кільця за допомогою розщеплення тетразольного кільця без використання розчинників. Обговорено особливості механізму таких перетворень. Розроблено методи одержання нових комплексів арґентуму(I), купруму(I), рутенію(II), родію(II) і лантаноїдів з 1,2,3-триазольними та тетразольними лігандами. Здійснено скринінг синтезованих сполук на протипухлинну та протимікробну активність і знайдено сполуки, які виявили високу активність. The dissertation is devoted to the research and development of new directions for the use of organic azides in the design of nitrogen-containing heterocycles, particularly in the synthesis of 1,2,3-triazole, tetrazole and condensed pyrimidines derivatives. The insufficiently known types of the Cu(I)-catalyzed Huisgen azide-alkyne 1,3-dipolar cycloaddition (CuAAC) were studied. The regularities of the CuAAC reactions due to the structure of the substituent were determined and basic requirements for the choice of the catalytic system in the case of small azides, azides or alkynes with bulky substituents, and azides containing fragments able to effectively act on Cu(I) ions were shown. The methods of the synthesis were developed and for the first time a series of sterically hindered azides and azides with a heterocyclic substituent were obtained. Examples of their use in the synthesis of 1,2,3-triazoles were demonstrated. A series of new 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles were obtained by cyclizing the synthesized azides to terminal alkynes. The formation of nonclassical products of acrylic acid amides was found out in reactions of ethylprop-2-inhenylmethylphosphonate with (het)aromatic azides containing the ester group. A new type of catalysts based on π-complexes of Cu(I) in the catalytic reaction of 1,3-dipolar cycloaddition of azides to alkenes was studied. The scope of application of the cyclocondensation reactions of organic azides (azides with alkyl, aryl and heterarylic substituents) with methylene compounds (methylene ketones and acetonitrile, activated by carbonyl, sulfur- and phosphorus-containing groups and the (het)aromatic ring) catalyzed by bases were extended. New directions of the reaction of cyclocondensation of azides were found and the effect of the structure of reagents and the nature of the bases, environment and reaction conditions on their realization was determined. A new significant fact in azide chemistry was found and concerns non-classical, atypical and not described before attack of the azido group on the ester group instead of the keto group in β-ketoesters. This fact is supposed to clarify the mechanism of the mentioned reaction to avoid any further selectivity problems in cyclocondensation. In addition, the number of unique 1-aryl-5-alkyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acids with cyclopropyl, trifluoromethyl and 4,4-diethoxymethyl moieties were prepared from commercially or readily available starting materials in good to excellent yields. A convenient method for the synthesis of 1,5-disubstituted 1H-1,2,3-triazoles from simple reagents and without the use of metals as catalysts was proposed. New highly reactive reagents, in particular, methylene ketones (β-ketosulphones, (1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetones) and acetonitriles (1,2,4-/1,3,4-oxadiazolyl, thiazolyl, benzothiazolylacetonitrile), allowing for the reaction with azides in a short time at room temperature, meeting the requirements of the concept of "click"-chemistry, were found. The possibilities of using such reactions in the molecular design of derivatives of 1,2,3-triazole are shown. New transformations of functional groups in the triazoles are proposed. One-pot techniques for the preparation of azides in situ and their subsequent cyclizations, in particular base-promoted, were developed. New variants of the domino reaction of organic azides were studied. New derivatives of [1,2,3]triazolo[1,5-a]quinazoline were obtained by the reaction of ortho-substituted aryl azides with acetonitrile, activated by the heteroaromatic rings. The examined domino reactions allow for the production of new [1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridines and [1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrimidines with condensed heterocyclic fragments. A convenient synthetic protocol was elaborated for creation of combinatorial libraries of 1-(R1-phenyl)-5-methyl-N-R2-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamides. As starting materials, commercially available or readily prepared azides, amines, and diketene were selected for the reaction which has proceeded in a one-pot. A versatile, convenient, efficient and high-yield synthetic method for 2-R3,R4-amino-5-R1-6-R2-thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones, 2-R3,R4-amino-5-R1-6-R2-thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones, and benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones preparation has been developed. A variety of thieno[2,3-d]pyrimidine and thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives with substituents of different nature were obtained in high yields from substituted alkyl 2-(1H-tetrazol-1-yl)thiophene-3-carboxylates, 3-(1H-tetrazol-1-yl)thiophene-2-carboxylates, and 3-(1H-tetrazol-1-yl)-benzofuran-2-carboxylate after their treatment with aliphatic amines. The different behaviors of several hydrazines as Nnucleophiles in the method for pyrimidine core annulation was found. The attention was paid to previously unknown aspects of the exclusive regioselectivity and some new mechanistic insights were provided. Methods of obtaining the new complexes of silver(I), copper(I), ruthenium(II), rhodium(II) and lanthanides with 1,2,3-triazole and tetrazole ligands were developed. The synthesized compounds were screened for antitumor and antimicrobial activities. Highly active compounds were found and selected for further studies on optimizing structures. Диссертация посвящена исследованию и разработке новых направлений использования органических азидов в конструировании молекул с ценными свойствами, в частности производных 1,2,3-триазола, тетразола и конденсированных пиримидинов. Изучено малоизученные особенности Сu(I)-катализируемой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием азидов и алкинов различной природы. Циклоприсоединением синтезированных азидов к терминальным алкинам получен ряд новых 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов. Исследован новый тип катализаторов на основе π-комплексов Сu(I) в каталитической реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов и алкинов. Расширены границы применения реакций циклоконденсации органических азидов (азидов с алкильными, арильными и гетарильными заместителями) с метиленактивными соединениями (метиленкетонами и ацетонитрилами, активированными карбонильными, серо- и фосфорсодержащими группами и (гет)ароматическим ядром). Найдены новые направления протекания реакции циклоконденсации азидов и выяснено влияние строения реагентов и природы основания, среды и условий реакции на ее результат. Предложен удобный способ синтеза труднодоступных 1,5-дизамещенных 1Н-1,2,3-триазолов из простых реагентов и без использования металлов в качестве катализаторов. Найдены новые реагенты, позволяющие проводить реакцию циклоконденсации азидов за короткое время при комнатной температуре, удовлетворяя требования концепции «click»-химии. Разработаны однореакторные методики получения азидов in situ и их последующего циклоприсоединения. Исследованы новые варианты домино-реакции органических азидов. Разработаны домино-реакции, которые позволяют с высокими выходами и за короткое время (до 5 мин) получать новые [1,2,3]триазоло-[4,5-b]пиридины и [1,5-а]пиримидины. Разработаны новые реакции, удобные для создания комбинаторных библиотек. Расширены границы применения малоизученных подходов к синтезу тетразола. Получены новые производные 1-замещенного тетразола, и изучено поведение ряда новых N-нуклеофилов в недавно разработанном способе аннелирования пиримидинового кольца с помощью расщепления тетразольного кольца без использования растворителей. Разработаны методы получения новых комплексов серебра(I), меди(I), рутения(II), родия(II) и лантаноидов с 1,2,3-триазольными и тетразольными лигандами. Осуществлено скрининг синтезированных соединений на противоопухолевую и противомикробную активность.