Функціоналізовані похідні 1(2)-аміно-9,10-антрацендіону: синтез та біологічна активність

Abstract

Дисертаційна робота присвячена створенню методології спрямованої структурної модифікації 1(2)-аміно-9,10-антрацендіонів з метою одержання нових 9,10-діоксоантраценілфункціоналізованих похідних з практично корисними властивостями. Запропоновано метод синтезу N-ациламіно-9,10-антрацендіонів з використанням ацилюючої системи сильна карбонова кислота–тіоціанат амонію. Проведено структурну модифікацію 2-хлоро-N-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантраценіл)ацетамідів амінокислотним, тіоціанатним, тіазолідиновим та дитіокарбаматним фрагментами. Розширено ряд N-бензоїл-N’-тіосечовин 9,10-антрацендіону та розроблені підходи до синтезу 1,2,3-заміщених гуанідинів та азольних похідних. Здійснено синтез нових 1H-піролілантрацен-9,10-діонів. Показано синтетичний потенціал солей 9,10-діоксоантраценілдіазонію в одержанні нових 9,10-діоксоантраценілдитіокарбаматних, 9,10-діоксоантраценіл-піридинових, 1,2,3-триазольних, 9,10-діоксоантраценілгідразонових, антра[1,2-d][1,2,3]триазин-4,7,12(3H)-трионових, 6H-нафто[2,3-h]піридо[2,1-b]хіназолін-6,9,14-трионових похідних. Експериментальними тестуваннями in vitro та in vivo виявлено перспективні сполуки як з селективною антибактеріальною, протигрибковою, антиоксидантною, антитромбоцитарною, антивірусною, протисудомною, тирозинпротеїнкіназною та протипухлинною активністю, так і помірнотоксичні (ЛД50 > 1000 мг/кг) похідні з плейотропною дією. The thesis is devoted to the development of a methodology for the directed structural modification of 1(2)-amino-9,10-anthracenediones for obtaining new 9,10-dioxoanthracenyl functionalization derivatives with practically valuable properties. A convenient use of a cheap and affordable acylating system, a strong carboxylic acid-ammonium thiocyanate, for the preparation of N-acylaminoanthracene-9,10-diones is proposed. A method of structural modification of 2-chloro-N-(9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracenyl)acetamides with amino acid, thiocyanate, thiazolidine and dithiocarbamate fragments has been developed. The conditions of thermodynamic control and the influence of the reaction medium on the formation of products of the interaction of the corresponding chloracetamides with potassium thiocyanate have been established. It is shown that DMSO-initiated products of hydroxylation, methylthionation and intramolecular cyclization are formed in the temperature range 140-180 оС for 2-chloro-N-(9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-1-yl)acetamide in the presence of potassium rhodanide, whereas the formation of Dimrot cyclic product for 2-chloro-N-(9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracen-1-yl)acetamide is characterized. The N-benzoyl-N'-thioureas of 9,10-anthracenediones were obtained and the convenient ways of their using for the synthesis of 1,2,3-substituted guanidines, 2-iminothiazoles, 1,2,4-triazoles and 1,5-substituted tetrazoles are presented. An effective method for the preparation of 1-(N-pyrrolyl)-9,10-dioxoanthracene based on the use of an I2-catalyzed reaction of aminoanthracenediones with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran in the conditions of Clauson-Kaas reaction is proposed. A method for the synthesis of a number of promising 9,10-dioxoanthracenyldithiobromates was developed using the S-arylation of in situ-generated dithiocarbamic acids under non-catalytic terms in aqueous medium at mild temperature conditions (5-10 °C). It has been shown that 9,10-dioxoanthracenyldithiocarbamates in solutions of strong acids, namely in a mixture of sulfuric and acetic acids with subsequent treatment with 70% perchloric acid, are capable of protonating a dithiocarbamate substituent to form perchlorate salts. It was found that the reaction of trithiocabonates with 9,10-dioxoanthracenyldiazonium hydrosulfates leads to the formation of only thioether derivatives. Triazolo-anthracenediones were obtained using 1,3-dipolar azide-alkyne cycloaddition of 1(2)-azido- and 1,4(1,5)-diazido-9,10-anthracenediones in the presence of the CuI-TEA system. The formation of monocycloaddition products together with the target ditriazoles are observed in the case of diazides. The conditions of C-arylation of the electron-depleted pyridine system by 9,10-dioxoanthracenyldiazonium hydrosulfates were investigated and it was found that the application of both non-catalytic conditions and the presence of a catalyst at a temperature of -10 °C to 70 °C leads to the formation of a mixture of isomeric 9,10-dioxoanthracenylpyridines. It is determined that a mixture of two isomers is formed in the temperature range of 40-70 °C only in the presence of a diazonium function at position 1 of the anthracenedione ring. A number of hydrazones of methylenactive mono- and dicarbonylcontaining compounds with the 9,10-dioxoanthracene ring at the hydrazone site of the molecule were synthesized under the modified Japp-Klingeman reaction and an effective way of azole-functionalization of the ilidene fragment of hydrazones of malonodinitrile, ethylcyanoacetate, acetylacetone and ethylacetoacetate is proposed. The Z-configuration of hydrazone fragments in the reaction products of the interaction of 9,10-dioxoanthracenyldiazonium hydrosulfates with methylene-active mono- and dicarbonyl compounds, was established using the methods of 1Н, 13С NMR, IR spectroscopy and liquid chromatography–mass spectrometry. An effective way for obtaining of a new heterocyclic anelation antra[1,2-d][1,2,3]triazine-4,7,12(3H)-trione system based on intramolecular cyclization of 1-amino-9,10-dioxoanthracene-2-carboxamides the presence of sodium nitrite in an acetate acid medium is proposed. A new synthetic potential of antra[1,2-d][1,2,3]triazine-4,7,12(3H)-trione in the reaction of thermal opening of the cycle with subsequent [4+2]-cycloaddition with a number of pyridine derivatives for synthesis of the first representatives of the anthrapyridinopyrimidinone system is presented and the effect of the position of the substituents in the pyridine structure on the formation of the target products was studied. The pharmacological activity of new functionalized derivatives of 9,10-anthracenediones was evaluated in silico using the available online services PASS Online, CLC-Pred, Acute Rat Toxicity of the Way2Drug web portal, and the probable affinity of anthracenedione molecules to the target proteins to determine the priority directions of experimental study. Experimental tests in vitro and in vivo of new functionalized derivatives of 1(2)-amino-9,10-anthracenediones have revealed promising compounds with selective antibacterial, antifungal, antioxidant, antiplatelet, antiviral, anticonvulsant, tyrosine protein kinase, and antitumor effect, and moderately toxic substances (LD50>1000 mg/kg) derivatives with pleiotropic effect. The obtained data revealed the influence of the introduced pharmacophores in the 9,10-anthracenedione molecule on the manifestation of a certain type of pharmacological activity. The mechanisms of antitumor action of promising dithiocarbamates and antra[1,2-d][1,2,3]triazine-4,7,12(3H)-triones have been established. Диссертационная работа посвящена созданию методологии направленной структурной модификации 1(2)-амино-9,10-антрацендионов с целью получения новых 9,10-диоксоантраценилфункционализованных производных с практически полезными свойствами. Предложен метод синтеза N-ациламино-9,10-антрацендионов с использованием ацилирующей системы сильная карбоновая кислота-тиоцианат аммония. Проведена структурная модификация 2-хлор-N-(9,10-диоксо-9,10-дигидроантраценил)ацетамидов аминокислотном, тиоцианатным, тиазолидиновым и дитиокарбаматным фрагментами. Расширен ряд N-бензоил-N'-тиомочевин 9,10-антрацендионов и разработаны подходы к синтезу 1,2,3-замещенных гуанидинов и азольных производных. Осуществлен синтез новых 1H-пирролилантрацен-9,10-дионов. Показан синтетический потенциал солей 9,10-диоксоантраценилдиазония в получении новых 9,10-диоксоантраценилдитиокарбаматных, 9,10-диоксоантраценилпиридиновых, 1,2,3-триазольных, 9,10-диоксоантраценилгидразоновых, антра[1,2-d][1,2,3]триазин-4,7,12(3H)-трионовых, 6H-нафто[2,3-h]пиридо[2,1-b]хиназолин-6,9,14-трионовых производных. Экспериментальными тестированиями in vitro и in vivo выявлены перспективные соединения как с селективным антибактериальной, противогрибковой, антиоксидантной, антитромбоцитарной, антивирусной, противосудорожной, тирозинпротеинкиназной и противоопухолевой активностью, так и умереннотоксичные (ЛД50>1000 мг/кг) производные с плейотропным действием.