5-Карбофункціоналізовані 4-Хлоро-1Н-імідазоли: синтез, структурна модифікація та біологічні властивості
No Thumbnail Available
Date
2018
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Вищий державний навчальний заклад України "Буковинський державний медичний університет"
Abstract
Дисертаційна робота присвячена розробленню методології синтезу нових
хемотипів 5-карбофункціоналізованих 4-хлоро-1Н-імідазолів, та їх спрямованій
структурній модифікації для конструювання біоактивних систем. Створено препаративно зручні способи синтезу 5-форміл-4-хлоро-1Н-імідазолів взаємодією N-заміщених гліцинамідів та імідазолідин-2,4-діонів із реагентом Вільсмейєра-Хаака. Знайдені умови селективного введення в положення 2 імідазольного циклу галогенів, N-, О- та S- вмісних функціональних груп, які лягли в основу препаративного синтезу 2-функціоналізованих 5-форміл-4-хлоро-1Н-імідазолів.
Синтетичний потенціал альдегідної групи 5-форміл-4-хлоро-1Н-
імідазолів використано для отримання нових типів 5-карбофункціоналізованих
імідазолів, бігетероциклічних та конденсованих імідазоловмісних систем.
На основі 4-сульфанілбензилімідазол-5-карбальдегідів синтезовані нові
біелектрофільні системи - 5-формілімідазол-4-сульфохлориди, які використані
для одержання похідних невідомої раніше гетероциклічної системи - 2,5-
дигідроімідазо[4,5-е][1,2,3]тіадіазин-1,1-діоксиду. В ряду 5-трифторометил-4-хлоро-1Н-імідазолів, тіосемикарбазонів та ізонікотиноїлгідразонів 4-хлоро-1Н-імідазол-5-карбальдегідів знайдені сполуки із протитуберкульозною активністю. Встановлено, що (5-формілімідазол-4-іл)тіооцтові кислоти в експериментах in vitro проявляють високу антиоксидантну активність. Серед 5-(4-хлоро-1Н-імідазоліл)метилен-1,3-тіазолідин-2,4-діонів і продуктів їх екзоциклічного відновлення виявлено сполуки з вираженою гіпоглікемічною активністю. Диссертационная работа посвящена созданию методологии синтеза новых хемотипов 5-карбофункционализованных производных 4-хлор-1Н-имидазола и их направленной структурной модификации для конструирования биоактивных систем. Ключевыми субстратами для синтеза 5-карбофункционализованных 4-
хлор-1Н-имидазолов являются 1-алкил(арил)-2Н(хлор, арил)-5-формил-4-хлор-
имидазолы, полученные из N-алкил(арил)глицинамидов, N-ароил-N-
арил(алкил)глицинамидов и 1-алкил(арил)имидазолидин-2,4-дионов в условиях
реакции Вильсмейера-Хаака. Исходя из 5-гидроксиметил-4-хлоримидазолов, полученных восстановлением альдегидной группы 5-формил-4-хлоримидазолов синтезированы 5-фторметил-4-хлоримидазолы и 5-хлорметил-4-хлоримидазолы, которые были использованы в синтезе ряда неизвестных ранее бигетероциклических гибридных систем - 1-(5-имидазолил)метил-1,2,3-триазолов и 1-(5-имидазолил)дигидропирроло[3,4-d]триазол-4,6(1Н,5Н)-дионов. Для 1-(2-галогеноарил) -5-аминометилимидазолов и 1- (2-бромоарил) -5 -[(ацетилсульфанил)метил]-4-хлор-1Н-имидазолов найдена оригинальная
реакция некаталитического внутримолекулярного N- и S- арилирования в ранее
неизвестные 3-хлоримидазо[1,5-а]хиноксалины и 3-хлоримидазо-[5,1-c][1,4]-
бензотиазины. Разработан способ селективного окисления 4-хлор-5-формилимидазолов в 4-хлоримидазол-5-карбоновые кислоты. Установлено, что окисление альдегидной группы 5-формил-4-хлоримидазолов N-бромсукцинимидом сопровождается бромированием положения 2 имидазольного цикла. Реакцией 4-хлор-1Н-имидазол-5-карбальдегидов с гидразином и его
производными синтезированы соответствующие гидразоны и
тиосемикарбазоны, которые использованы для получения ряда биологически
активных бигетероциклических систем: (1,3-тиазол-2-ил)гидразонов 1-арил-4-
хлор-1Н-имидазол-5-карбальдегидов, [({[4-хлор-1Н-имидазол-5-ил]метилен}-
гидразино)-4-оксо-1,3-тиазол-5-ил]уксусных кислот. Химический потенциал альдегидной группы 5-формил-4-хлоримидазолов был эффективно раскрыт в реакциях с СН-нуклеофильными реагентами. Взаимодействием 5-формил-4-хлоримидазолов с нитроалканами, арил-(гетерил)метилкетонами, азолидонами и последующей модификацией продуктов конденсации получены производные имидазола, содержащие в положении 5 цикла нитропиролидиновый, пиролизиновый, нитрохроменовый, пиразолиновый, пиролиновый фрагменты. Эффективным методом модификации серосодержащими фрагментами
положения 4 имидазольного цикла 1-арил-5-формил-4-хлор-1Н-имидазолов
являэться их взаимодействие с тиоалканкарбоновыми кислотами и
бензилмеркаптаном. Полученные 4-(бензилсульфанил)-5-формил-1H-
имидазолы при селективном окислении молекулярным хлором, были
превращены в неизвестные ранее 1-арил-5-формил-1Н-имидазол-4-
сульфохлориды. Разработанные методы их использования в синтезе
соответствующих сульфокислот, сульфонилазидов, сульфониламидов и эфиров,
а также новой конденсированной гетероциклической системы -
2,5-дигидроимидазо[4,5-е][1,2,3]-тиадиазин-1,1-диоксида. В рядах (имидазол-5-ил)гидразонов и тиосемикарбазонов, 1-нитро-2-(имидазол-5-ил)этенов, 4-(имидазол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 карбо-нитрилов найдены соединения, которые в диапазоне концентраций 0,25-125мкг/мл проявляют широкий спектр противомикробного действия. Установлено, что отдельные представители N'-[(1Н-имидазол-5-ил) метилен]изо¬никотино¬гидразидов, тиосемикарбазонов 5-формил-4-хлор-1Н-имидазола и 1-арил-5-трифторметил-4-хлор-1Н-имидазола в концентрациях 0,05 мкг / мл в 4 раза более эффективными против М. tuberculosis, чем препарат первого ряда изониазид при значительно меньшей острой токсичности. Полученные в экспериментах in vitro результаты исследований 5-карбофункционализованных производных имидазол-4-тиоалканкарбонових кислот показали, что указанный тип соединений обладает выраженной антиоксидантной активностью в диапазоне концентраций 10-1-10-3моль / л. Исследование гипогликемического действия {5-[(1,3-тиазолидин-5-
илиден)метил]имидазол-4-ил}тиоуксусных кислот, 5-[(1-арил-4-хлор-1Н-
мидазолил-5-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дионов и их экзогидрованных
аналогов, проведенные в эксперименте in vivo, показали, что они проявляют
больший и более длительный гипогликемический эффект чем препарат
сравнения пиоглитазон при низкой острой токсичности. The thesis is devoted to the development of a methodology for the synthesis of new chemotypes of 5-carbo-functionalized 4-chloro-1H-imidazole, and their directed structural modification for the design of bioactive systems. Preparationally convenient methods for the synthesis of 5-formyl-4-chloro-1Himidazole by the interaction of N-alkyl (aryl) glycinamide, N-aroyl-N-alkyl (aryl) glycinamide and imidazolidine-2,4-dione with the Vilsmeier-Haack reagent were developed. The conditions for the introduction into position 2 of the imidazole ring of halogens, N-, O- and S-containing functional groups were established, which served as the basis for the preparative synthesis of the corresponding 2-functionalized 5-formyl-4-chloro-1H-imidazoles. The synthetic potential of the aldehyde group of 5-formyl-4-chloro-1Himidazole was used to obtain new types of 5-carbo-functionalized imidazole, biheterocyclic and condensed imidazole-containing systems with potential biological activity. The conditions for the nucleophilic substitution of the chlorine atom at position 4 of the 5-formyl-4-chloro-1H-imidazole nucleus were studied, which allowed the development of a productive method for the synthesis of 4-S-substituted 5-
formylimidazoles. A method has been developed for converting 4-
sulfanylbenzylimidazole-5-carbaldehydes into new bielectrophilic systems. 5-
formylimidazole-4-sulfochlorides, which are used to prepare derivatives of the
previously unknown heterocyclic system 2,5-dihydroimidazo [4,5-e][1,2,3]
thiadiazine -1,1-dioxide. Compounds with anti-tuberculosis activity were found in the series 5-trifluoromethyl-4-chloro-1H-imidazole, thiosemicarbazones and
isonicotinoylhydrazones of 4-chloro-1H-imidazole-5-carbaldehydes. It has been
established that (5-formylimidazol-4-yl) thioacetic acids and their structurally
modified derivatives exhibit high antioxidant activity in vitro experiments. In the
series 5- (4-chloro-1H-imidazolyl) methylene-1,3-thiazolidine-2,4-diones and
products of their exocyclic reduction, compounds with pronounced hypoglycemic
properties were identified.
Description
Keywords
5-карбофункціоналізовані імідазоли, органічний синтез, структурна модифікація, імідазолілвмісні лінійні та конденсовані гетероциклічні сполуки, протитуберкульозна активність, антиоксидантна активність, гіпоглікемічна дія, 5-карбофункционализовани имидазолы, органический синтез, структурная модификация, имидазолсодержащие линейные и конденсированные гетероциклические соединения, противотуберкулезная активность, антиоксидантная активность, гипогликемическое действие, 5-carbofunctionalization imidazoles, organic synthesis, structural modification, imidazole-containing linear and condensed heterocyclic compounds, antituberculous activity, antioxidant activity, hypoglycemic activity
Citation
Чорноус В. О. 5-Карбофункціоналізовані 4-Хлоро-1Н-імідазоли: синтез,
структурна модифікація та біологічні властивості : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук : 02.00.03 – органічна хімія / Віталій Олександрович Чорноус ; Міністерство освіти і науки України, Вищий державний навчальний заклад України "Буковинський державний медичний університет". – Львів, 2018. – 434 с. – Бібліографія: с. 383–434 (518 назв).